维生素D 及铁与儿童反复呼吸道感染相关性研究进展

王宇茹，冀 芮，邹静雯，袁 博，柏金秀△

（1. 河北大学附属医院，河北 保定 071000； 2. 北京市东城区妇幼保健计划生育服务中心，北京 100007）

维生素D（VD）化学结构为环戊烷多氢菲类化合物，属类固醇衍生物，经典作用为参与机体钙磷代谢的调节，还可发挥免疫调节作用。铁元素为机体合成血红蛋白及肌红蛋白的重要微量元素，对于维持机体免疫功能有重要意义。但目前VD 及铁缺乏（ID）仍是两大公共卫生难题。反复呼吸道感染（RRTI）是目前儿童就诊的主要原因，严重影响患儿的健康及生活质量。因此，探讨并明确RRTI 的发病机制及潜在病因十分重要。近年来，VD及铁对RRTI患儿免疫功能的重要意义被发现并证实。为此，查阅中国知网、PubMed 等数据库中儿童RRTI相关文献（检索时限为各数据库自建库起至2022年4月），分析VD 及铁与RRTI患儿免疫功能的相关性，以及在RRTI 防治中补充前两者的价值，为RRTI 的临床防治提供参考。

1 RRTI 概述

RRTI 主要指1 年内发生呼吸道感染超过一定次数。目前，国际上对于诊断儿童RRTI 的感染次数及发病间隔时间尚未达成一致［1］，但可见患儿发病高峰年龄集中在2～6 岁，详见表1。流行病学调查显示，在欧美发达国家，1 岁以下及6 岁以下儿童RRTI 的发病率分别达25%及6%［2］。RRTI 的发生与儿童自身生理特点、免疫功能低下、维生素及微量元素缺乏、家族遗传等因素密切相关，其中免疫功能紊乱或低下是重要原因［3］。国内有研究指出，RRTI 患儿多存在一定程度的免疫缺陷，约25%存在免疫球蛋白A（IgA）或免疫球蛋白G（IgG）亚类缺乏［4］。因此，RRTI 患儿免疫功能的变化成为目前临床的研究热点。RRTI若未及时诊治，可导致心肌炎、哮喘等疾病［3］，严重影响患儿的生长发育及健康，且多次反复治疗会增加抗生素过度使用和耐药性的发生风险。

表1 儿童RRTI的诊断标准Tab.1 Diagnostic criteria of RRTI

2 VD 与RRTI 的相关性

2.1 VD 概述

人体获取VD的方式包括食物摄入及皮肤合成，皮肤中所含的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后合成的VD占人体VD总来源的90%。VD在人体内经2次羟化作用依次合成25-（OH）D、1，25-（OH）2D3。由于25-（OH）D的半衰期更长（2～3 周），且在血液中更稳定，可作为反映机体VD水平的可靠指标［5］。VD参与机体钙磷代谢调节，其缺乏可引起佝偻病（儿童）及骨软化症（成人）。有研究证实，感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、代谢性疾病等与机体血清VD水平异常密切相关［6］。

人体多种免疫细胞（如淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等）表面均表达VD 受体，因此，VD 在机体免疫调节及抗炎中也发挥了重要作用［7］。但现有流行病学资料显示，全球VD 缺乏形势较严峻。以我国为例，2021年的一项Meta分析显示，我国儿童和青少年VD 的不足率及缺乏率分别为31.6%和27.9%［8］。

2.2 与RRTI 患儿免疫功能的相关性

2.2.1 非特异性免疫

树突状细胞（DC）作为重要的抗原提呈细胞，在受到病原体刺激时会迁移至淋巴组织，在DC刺激下，抗原特异性T细胞可产生具有促炎或抗炎特性的效应细胞对病原体作出应答。蓬青梅等［9］的研究证实，1，25-（OH）2D3可通过阻止单核细胞分化成DC 及抑制幼稚DC 发育成熟，诱导出未成熟的DC，增加单核细胞分泌白细胞介素（IL）-10，抑制DC 分泌IL-12，最终使DC 不能完全发挥抗原提呈作用而诱导免疫耐受［9］。这与刘伟［10］的研究结论基本一致。

VD 可调节巨噬细胞的增殖及分化，进而影响其功能。KIM 等［11］的研究指出，感染早期，VD 可刺激单核细胞转化为巨噬细胞，并增强其抗菌活性，若VD 水平不足，将导致机体非特异性免疫功能下降。HEULENS等［12］的体外培养实验证实，1，25-（OH）2D3能抑制M1型巨噬细胞产生的相关促炎因子，进而增强气道防御病原入侵的能力；此外，M2型巨噬细胞可促进抗炎因子（如IL - 10）分泌来抑制机体炎性反应，从而促进组织修复，1，25-（OH）2D3可促使M1型巨噬细胞向M2型极化，最终缓解气道炎症发生［13］。

作为机体非特异性免疫的一类重要效应分子，抗菌肽Cathelicidin LL - 37 可通过破坏微生物膜的稳定性、病毒包膜及改变宿主靶细胞的活力等方式破坏病原体。段训新等［14］的研究发现，RRTI 患儿外周血25 -（OH）D 水平与诱导痰上清液中LL - 37 水平呈正相关，罗光燕等［15］的研究也得出了相似结论。可见，VD可通过多种方式对参与非特异性免疫的多种细胞进行调节继而影响其功能，机体VD 水平对于维持其非特异性免疫功能十分重要。

2.2.2 特异性免疫

VD 水平可影响机体细胞免疫及体液免疫功能。根据表面抗体的不同，T 淋巴细胞可表现为CD3+，CD4+，CD8+3 类，在机体细胞免疫中发挥主要作用。CD3+可反映机体成熟T 细胞总体水平，其水平降低常提示细胞免疫功能降低。CD4+为辅助性T 细胞（Th），又分为Th1、Th2，Th17，Treg（调节性T 细胞）等亚类。研究证实，1，25 -（OH）2D3可促进Th1 和Th17 向Th2 转变，抑制Th1 和Th17 分泌IL - 2、γ 干扰素（IFN - γ）、肿瘤坏死因子- α（TNF - α）、IL - 7 等细胞因子的分泌；同时，1，25-（OH）2D3还可通过促进Treg的分化从而抑制机体炎性状态，发挥机体保护作用［16］。CD8+又称为细胞毒性T 细胞，其水平升高可引起机体免疫缺陷。CD4+/CD8+下降是免疫激活增加的指标。MAO 等［17］的研究指出，该比值下降与VD 缺乏相关。朱长龙等［18］的研究发现，RRTI 患儿体内CD3+和CD4+水平及CD4+/CD8+较健康对照组明显下降，CD8+水平升高。郭茹等［19］的研究指出，RRTI 患儿T 淋巴细胞亚群水平变化与VD水平密切相关。

B 淋巴细胞在受到抗原刺激后可发育成熟并分化为浆细胞，由浆细胞合成IgA，IgG，IgM 等免疫球蛋白以发挥体液免疫功能。ZISI 等［20］的研究指出，当机体VD处于低水平时，B 淋巴细胞分化增殖过程受阻，免疫球蛋白水平降低，进而降低体液免疫功能，易患感染性疾病。马磊琳等［21］的研究中，VD 缺乏组儿童体内免疫球蛋白水平显著降低；其他研究中，RRTI患儿体内此类指标较正常儿童低［22］，且与体内VD 水平相关［23］。可见，VD 水平也可影响体液免疫功能。谢丽杰［24］的研究指出，当机体内CD3+和CD4+水平降低时，B 淋巴细胞抗体生成能力降低，并引起免疫球蛋白转换障碍，最终可引起机体体液免疫功能降低。可见，VD 水平可直接或间接影响机体免疫球蛋白水平。

3 铁与RRTI 的相关性

3.1 铁概述

人体可通过衰老红细胞分解、巨噬细胞回收及食物摄入等方式获取铁元素，其中10%的铁来自膳食摄入。血清铁蛋白（SF）是铁储存的主要场所，对铁的贮存、转运、代谢均非常重要，其主要分布在人体肝、脾、骨髓等的网状内皮细胞内，可作为临床反映铁代谢异常的重要指标［25］。铁广泛参与机体各种生物学活动，机体若长期处于ID 状态将发生缺铁性贫血（IDA），且ID还与儿童体格生长、神经发育、免疫功能及心血管系统、消化系统等疾病密切相关［26］。铁元素参与机体特异性免疫及非特异性免疫的功能调控。付晨［27］研究发现，ID 是儿童RRTI 发生的独立危险因素，且铁元素水平与病情严重程度呈负相关。然而，2016 年世界卫生组织的数据显示，ID 是最普遍的营养缺乏症，影响着全球超20亿人的健康水平。

3.2 与RRTI 患儿免疫功能的相关性

3.2.1 非特异性免疫

铁元素对吞噬细胞、自然杀伤（NK）细胞、中性粒细胞等细胞功能有重要调节作用。李云琴等［28］的研究发现，铁可增强M1 型巨噬细胞的吞噬能力。铁对于保证机体多种含铁酶活性也有重要作用，有研究指出，中性粒细胞内含铁的髓过氧化物酶在ID 和IDA 时功能降低，可能引起中性粒细胞杀菌能力下降［29］。NK 细胞为细胞毒性淋巴细胞，其在机体受到病原刺激后可释放含颗粒酶、穿孔素的细胞毒性颗粒，进而消灭入侵机体的病原体，并产生大量的IFN-γ，肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子。转录因子cMyc 是NK 细胞功能的关键调节因子。有研究显示，小鼠模型中，铁对NK 细胞有直接影响，ID 可抑制NK 细胞活性及IFN - γ 产生，并降低NK细胞的抗病毒活性及转录因子cMyc水平［30］。因此，当机体长期处于ID状态时，可致吞噬细胞的吞噬能力、中性粒细胞的杀菌能力及NK 细胞活性降低，进而降低机体非特异性免疫功能，导致患感染性疾病的风险升高。

3.2.2 特异性免疫

铁可对细胞免疫产生影响，但其与体液免疫的关系尚存争议。

部分学者认为，ID 可同时影响机体的细胞免疫及体液免疫。依据为，三羧酸循环中大部分酶的合成及活性的激活均需铁元素参与，而T淋巴细胞增殖及免疫球蛋白合成过程所需的酶及能量由三羧酸循环途径提供。何艳等［31］的研究中，IDA 患儿CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，IgG，IgA，IgM 水平较正常儿童低，且贫血越重，其水平越低；而CD8+水平较正常儿童升高，表明ID/IDA通过抑制T 淋巴细胞增殖及免疫球蛋白合成过程而导致机体细胞免疫及体液免疫功能下降。苏青弟等［29］的研究指出，RRTI 患儿体内细胞免疫及体液免疫功能下降与ID 可减少T 淋巴细胞生成、降低T 淋巴细胞活性、减缓B 细胞成熟有关，从而进一步抑制功能细胞因子、抗体及免疫球蛋白的生成，降低机体免疫力，最终增加儿童患RRTI的风险。

另有研究认为，ID 仅影响机体细胞免疫功能，对体液免疫的直接影响不明显。余敏等［32］的研究显示，IDA患儿体内B 淋巴细胞数占总淋巴细胞的比例较正常儿童无明显下降。故认为ID 并未抑制B 淋巴细胞的增殖功能。徐文付等［33］的研究也得到类似结论。但周莹等［34］认为，ID 虽未直接影响体液免疫功能，但ID/IDA患儿可出现生长发育迟缓，间接影响免疫功能发育成熟，增加RRTI的发生风险。

4 补充VD 及铁对RRTI 患儿的价值

4.1 补充VD 的价值

STARCHL 等［35］指出，VD 可在一定程度上预防呼吸道感染的发生。陈美洁等［36］的研究显示，在常规治疗中加入VD 制剂后，RRTI 患儿血清25 -（OH）D 水平逐渐上升的同时，IgA 和IgG 水平也较治疗前明显升高。翁静等［37］的研究也得到类似结论。ECKARD 等［38］的研究发现，服用5 000～10 000 IU VD 后，CD4+/CD8+显著升高。因此，补充VD 制剂对RRTI 患儿临床症状改善和免疫功能调节均有积极意义。

但林丽［39］提出，当机体VD 水平在正常范围时，不提倡额外补充VD，因为这对于提高免疫功能并无明显作用。且有学者指出，补充高剂量VD 可引起高钙血症，进而导致不可逆性的心血管和肾脏损伤［7］。故临床也不应盲目地大范围应用VD，应进一步研究RRTI患儿补充VD 的最佳时机及剂量，在VD 安全使用范围内最大限度地保障患儿健康。

4.2 补充铁剂的价值

张会等［40］的研究显示，IDA患儿使用右旋糖酐铁口服液治疗后，CD3+和CD4+水平及CD4+/CD8+较治疗前升高。苑赟等［41］的研究显示，口服右旋糖酐铁（4～6 mg/kg）的RRTI患儿治疗有效率更高，临床复发率更低。乳铁蛋白可调节肠道对铁的吸收。赵天兰等［42］采用乳铁蛋白胶囊联合孟鲁斯特治疗RRTI后，下呼吸道感染患儿体内T细胞亚群及免疫球蛋白水平均显著上升。因此，铁剂补充可有效改善RRTI患儿机体的免疫水平。

但HOFFMANN 等［43］指出，机体感染时若补充外源性铁剂，可为病原体提供可利用的自由铁离子，从而增强其增殖能力，加重机体感染，其建议在补铁之前进行短期抗微生物或抗寄生虫治疗［43］。因此，对于RRTI 患儿铁剂使用的最佳时机与剂量，应进行更深入的临床研究以确定，以防感染加重等情况的发生。

5 结语

RRTI病因复杂，有效的病因治疗难以实现，故该病的防治主要集中在使用如细菌溶解产物、中草药制剂等免疫调节剂预防，以及使用抗菌药物等进行对症治疗［1］，但近些年随着抗菌药物的过度使用及耐药性的发生，提示其使用应更谨慎。故对RRTI 提倡先防后治，以降低该病的发病率为临床工作重心。

VD 及铁水平对RRTI 患儿的免疫功能极为重要。机体非特异性免疫及特异性免疫功能可因VD 水平变化而受到影响；ID 可影响机体非特异性免疫及细胞免疫，但对体液免疫的影响有待进一步研究。补充VD 及铁剂对于防治儿童RRTI 有积极意义。但目前尚无指南明确指出RRTI 患儿VD 及铁剂补充的具体剂量及补充时机，有待进一步深入研究，以为临床提供更有针对性、更安全的VD 和铁补充方案，提高儿童RRTI 的治疗效果。