催乳素细胞腺瘤患者IGF-1及IGFBP-3的表达和意义

袁昌丽 杨雷 赵宁辉 吕正超 徐显鑫 王丽娟

[摘要] 目的 分析催乳素细胞腺瘤患者胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）的表达及其临床意义。方法 选取2018年1月至2021年12月昆明医科大学第二附属医院收治的60例催乳素细胞腺瘤患者作为研究组，选取同期进行健康体检的60名志愿者作为对照组。比较研究组及对照组IGF-1和IGFBP-3的表达情况及IGF-1/IGFBP-3比值。结果 研究组IGF-1表达水平及IGF-1/IGFBP-3比值均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），但两组IGFBP-3表達水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；不同性别的催乳素细胞腺瘤患者IGF-1表达水平及IGF-1/IGFBP-3比值比较，差异无统计学意义（P>0.05），侵袭性肿瘤患者的IGF-1表达水平及IGF-1/IGFBP-3比值较非侵袭性肿瘤患者高，差异均有统计学意义（P<0.05）。通过受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析，IGF-1表达水平及IGF-1/IGFBP-3比值对催乳素细胞腺瘤预后有较为优势且显著的预测价值，IGFBP-3表达水平对催乳素细胞腺瘤诊断无明显预测价值。结论 IGF-1及IGF-1/IGFBP-3比值对于催乳素细胞腺瘤预后具有一定的预测价值，值得临床医师关注。

[关键词] 催乳素；胰岛素样生长因子-1；胰岛素样生长因子结合蛋白

[中图分类号] R739.41      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.08.006

Expression and significance of IGF-1 and IGFBP-3 in patients with prolactin-cell adenoma

YUAN Changli1， YANG Lei1， ZHAO Ninghui2， LYU Zhengchao2， XU Xianxin3， WANG Lijuan1

1.Department of Nuclear Medicine， the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650101， Yunnan， China; 2.Department of Neurosurgery， the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650101， Yunnan， China; 3.Department of Emergency Medicine， the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650101， Yunnan， China

[Abstract] Objective To analyze the expression of insulin-like growth factor 1 （IGF-1） and insulin-like growth factor binding protein 3 （IGFBP-3） in patients with prolactin-cell adenoma and their clinical significance. Methods A total of 60 patients with prolactin-cell adenoma admitted to the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University from January 2018 to December 2021 were selected as the study group， and 60 volunteers who underwent health check-ups during the same period were selected as the control group. The expression of IGF-1 and IGFBP-3 and the ratios of IGF-1/IGFBP-3 were compared between the study group and the control group. Results The IGF-1 expression level and IGF-1/IGFBP-3 ratio were higher in the study group than those in the control group， and the differences were all statistically significant （P<0.05）， but no statistically significant difference in IGFBP-3 expression levels between the two groups （P>0.05）. The differences in IGF-1 expression levels and IGF-1/IGFBP-3 ratio were not statistically significant （P>0.05） when compared patients with prolactin-cell adenoma of different genders， while IGF-1 expression levels and IGF-1/IGFBP-3 ratio were higher in patients with invasive tumours than those in patients with non-invasive tumours， both of which were statistically significant （P<0.05）. The receiver operator characteristic （ROC） curve analysis showed that the IGF-1 expression level and IGF-1/IGFBP-3 ratio were superior and significant predictors of prognosis in prolactin-cell adenoma， while the IGFBP-3 expression level was not a significant predictor of prolactin-cell adenoma diagnosis. Conclusion The ratio of IGF-1 and IGF-1/IGFBP-3 can predict the prognosis of prolactin-cell adenoma， which is worth the attention of clinicians.

[Key words] Prolactin; Insulin-like growth factor 1; Insulin-like growth factor binding protein 3

垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumors，PitNETs）是较常见的颅内肿瘤之一，其发病率逐渐增加，约占颅内肿瘤的10%和垂体肿瘤的30%～50%，包括非特指的垂体腺瘤、生长激素细胞腺瘤、催乳素细胞腺瘤等[1]。催乳素细胞腺瘤在育龄妇女中较为常见，发病高峰在30岁左右，也可见于绝经后；女性的催乳素细胞腺瘤大多是微腺瘤，男性患者存在就诊年龄大、肿瘤大、催乳素水平高和肿瘤侵袭性生长等特点。发病率约为9/10万。在中国，大部分催乳素细胞腺瘤患者可使用多巴胺受体激动剂（dopamine agonist，DA）如溴隐亭、卡麦角林等治疗，有效率高达90%，但临床上仍有10%～15%的患者出现耐药[2]。男性患者相对少见，由于缺乏临床症状，确诊时间较长。垂体瘤的治疗取决于肿瘤亚型，催乳素细胞腺瘤最初用多巴胺能疗法治疗。对于其他亚型，一线治疗是通过显微镜或内镜技术进行经蝶骨切除术。手术风险包括垂体功能减退、脑脊液渗漏或脑膜炎。胰岛素样生长因子家族（insulin-like growth factors，IGFs）与肿瘤尤其是神经系统肿瘤的关系成为近年研究的热点，其家族主要两大成員为胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）。研究显示，IGFs能与IGFBP-3受体结合，激活下游信号通路及各类蛋白、细胞因子，推进细胞有丝分裂发生，对多种神经系统肿瘤疾病的发生、发展起重要作用[3]。但关于IGF-1、IGFBP-3在催乳素细胞腺瘤中的表达及其临床意义的报道目前相对少见。本研究将分析催乳素细胞腺瘤患者血清IGF-1、IGFBP-3水平表达及其临床意义，旨在为催乳素细胞腺瘤的术前诊疗术后康复提供新思路新方法。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2018年1月至2021年12月昆明医科大学第二附属医院收治的60例催乳素细胞腺瘤患者作为研究组，选取同期进行健康体检的60名志愿者作为对照组。纳入标准：①研究组均通过组织病理学诊断确诊；②对照组健康体检的志愿者体检结果无明显异常，无恶性肿瘤病史、无各种原因重症感染历、无各类移植史。排除标准：①合并其他区域肿瘤，或催乳素细胞腺瘤为非原发性肿瘤；②肝肾功能不全；③合并重症感染；④抽血采样时处于急/慢性感染期；⑤合并自身免疫性疾病或患有原发/继发性免疫缺陷病。研究组中，男29例，女31例，平均年龄（42.00± 9.86）岁。对照组中，男30例，女30例，平均年龄（45.00±8.85）岁。两组年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已通过昆明医科大学第二附属医院伦理委员会审批（伦理审批号：审-PJ-科-2022-57），患者及健康体检志愿者均签署知情同意书。

1.2  方法

上午8～10时，对疑诊催乳素细胞腺瘤的患者静脉采血。空腹抽血前需静坐20min后，进行IGF-1、IGFBP-3检测。使用一次性真空采血管促凝管（分离胶/促凝剂，黄管）采取2管血样，分别5ml，采血后颠倒混匀5～8次，直立静置至少30min后离心，3500转/min，离心10min，取上清液，进行IGF-1、IGFBP-3检测。患者血浆使用塑料EDTA抗凝血采血管（紫管），取2ml血样，采血后颠倒混匀5～8次，3500转/min，离心5min，用来进行IGFBP-3检测。如果样本收集后不及时检测，请按一次用量分装，冻存于-20℃环境，避免反复冻融。检测时，冷藏标本需在室温平衡20min混匀后，才可倒入检测试管备用；把仪器耗材准备完毕，定标，定标过后；严格进行质控后进行检测，检测按照试验说明进行。

塑料EDTA抗凝血采血管（紫管）（EDTAK2）购自Genenode公司，一次性真空采血管促凝管（分离胶/ 促凝剂，黄管）（D220337F）购自德国Vacuette公司，高速冷冻离心机（C5080R）购自上海Metash公司。

1.3  统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（）表示，多组间比较使用方差分析F检验，两组间比较使用LSD-t检验。绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析IGF-1、IGFBP-3及IGF-1/IGFBP-3比值对催乳素细胞腺瘤诊断的预测价值，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  IGF-1、IGFBP-3表达水平比较

两组患者IGF-1表达水平及IGF-1/IGFBP-3比值均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）。两组IGFBP-3表达水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2  不同临床特征患者IGF-1、IGFBP-3表达水平

不同性别的催乳素细胞腺瘤患者IGF-1表达及IGF-1/IGFBP-3比值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；侵袭性肿瘤患者IGF-1表达及IGF-1/IGFBP-3比值高于非侵袭性肿瘤患者，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3  IGF-1、IGFBP-3表达水平及IGF-1/IGFBP-3比值对催乳素细胞腺瘤预后的预测价值分析

通过ROC曲线分析，IGF-1表达水平及IGF-1/IGFBP-3比值对催乳素细胞腺瘤预后较有优势，且有显著的预测价值。IGFBP-3表达水平对催乳素细胞腺瘤诊断无明显预测价值，见表3、图1。

3  讨论

下丘脑多巴胺是催乳素分泌的主要调节剂，虽然其他垂体前叶激素主要受下丘脑正调节作用，但多巴胺具有抑制作用。研究表明，许多激素如促甲状腺激素释放激素、血管活性肽和催产素可能会增加催乳素水平[4]。催乳素细胞腺瘤是多样化的肿瘤，可表现为惰性微腺瘤到侵袭性大腺瘤，在极少数情况下为侵袭性转移癌。使用DA治疗对于大多数患者来说仍然是一种非常合适和可靠的方式，例如溴隐亭或卡麦角林，可抑制催乳素释放并导致肿瘤缩小；但不良反应大，患者通常不能耐受，疗效性不佳，预后极差。对于DA抵抗或不耐受的催乳素细胞腺瘤患者、药物治疗出现脑脊液鼻漏且经保守手段治疗无效以及因肿瘤卒中引起的一系列明显颅神经症状患者，均应选择手术治疗。手术方式包括开颅手术和经蝶微创手术。开颅手术存在创伤大、费用高和恢复慢等缺点，近年来经蝶微创手术迅速发展，已经成为催乳素型垂体微腺瘤手术的首选[5]。对于侵袭性催乳素细胞腺瘤患者需要多模式治疗，强调通过多学科团队管理的重要性。故探究有效的生物学指标预测催乳素细胞腺瘤诊断十分必要，可能为该病临床诊疗和预后评估提供新研究思路及方法。

催乳素细胞腺瘤分为家族性和散发性两个亚组。在家族性催乳素细胞腺瘤患者中，致病突变基因是MEN1，催乳素细胞腺瘤在MEN1患者的家族性PitNETs中最常见，据报道催乳素瘤也可发生在PRKAR1A、CDKN1B（MEN4）或AIP（FIPA）基因突变的家族中[6]。目前MEN1基因突变导致催乳素细胞腺瘤的确切分子机制仍不清楚。在内分泌细胞中，MEN1基因的蛋白质产物MENIN通过诱导细胞周期抑制基因如CDKN1B或CDKN2C对细胞生长产生积极影响。因此，MEN1被认为是一种肿瘤抑制基因。与任何其他垂体肿瘤相反，种系MEN1基因突变导致催乳素、长激素（growth hormone，GH）或促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平異常的PitNET的原因尚不清楚，可能是MENIN以某种方式与PIT1相互作用，PIT1是在生长细胞、乳腺细胞和促甲状腺细胞中特异性表达的常见转录因子，并促进与激素合成和细胞生长相关的PIT1依赖性基因转录[7]。

在肝脏中，GH刺激IGF-1的产生，IGF-1作为肽激素可调节GH释放，建立负反馈回路；在靶细胞表面，IGF-1与IGF-1R结合，IGF-1R自磷酸化并激活由胰岛素受体底物蛋白和其他效应物磷酸化介导的信号级联反应，激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PI3K/AKT信号通路。相反，与IGF-2R结合后的IGF-2不会转导任何细胞内信号。IGF-1和IGF-2的生物利用度由6个IGFBP超家族（IGFBP1-6）控制，其特征是对IGF的亲和力高于IGF受体[6]。循环IGF主要与IGFBP-3和酸不稳定亚基结合，形成可解离的三元复合物，使IGF-IGFBP复合物通过血管并到达靶组织，增强细胞有丝分裂、促进细胞DNA和RNA合成增多，增强细胞周期蛋白D1表达，从而使细胞快速从G1期到S期[7]。

本研究结果表明，催乳素细胞腺瘤患者IGF-1水平高于对照组，侵袭性垂体腺瘤患者IGF-1水平高于非侵袭性垂体腺瘤患者。由此可见，血清中IGF-1水平在不同临床特色的垂体腺瘤患者中存在明显差异。有研究报道，作为分泌蛋白家族成员之一的IGFBP-3蛋白，能够与IGF-1结合发挥IGF-1的竞争性抑制作用降低其生物效度，已经成为IGFs家族中促进肿瘤发生发展中至关重要的调节蛋白，IGFBP-3蛋白利用对IGFs生物活性的调控影响肿瘤细胞的增生、侵袭和凋亡[8]。再者，IGFBP-3和IGF-1结合后能够切断IGF-1激活MAPK和PI3K/AKT信号通路的能力，抑制IGF-1对细胞有丝分裂和分化作用，恶性肿瘤特别是神经系统肿瘤中发现IGFBP-3一般为低表达[9]。结合本研究结果进行分析，IGFBPs虽然能后影响IGFs与其特异性受体之间的相互作用，但其还具有独立于IGFs的生物学效应，其发挥调节作用不单纯依靠IGF-1，例如基质金属蛋白酶（matrix metallo-proteinases，MMPs）等均可影响IGFBP-3水平。有研究显示，IGF-1在多类肿瘤细胞中呈异常表达，但截至目前还未在催乳素细胞腺瘤患者中发现IGF-1水平是否存在异常表达，但在多种恶性肿瘤中IGF-1水平异常增高[10-11]。有研究发现，人体内多类组织均能分泌IGFPB-3，并且IGFPB-3旁/自分泌能够影响细胞的增殖和凋亡，其原因主要是能独立或与其他蛋白质结合发挥互作效应，进而影响细胞凋亡[12]。本研究结果显示，催乳素细胞腺瘤患者相对于正常患者IGF-1/IGFBP-3比值显著高表达，且IGF-1/IGFBP-3比值与患催乳素细胞腺瘤显著正相关，本研究进一步使用ROC曲线进行分析，结果显示IGF-1、IGF-1/ IGFBP-3比值对催乳素细胞腺瘤患者预后有较高的预测价值。由此可见，IGF-1、IGF-1/IGFBP-3比值可作为该病诊疗和预后评价的一类可参考指标。

綜上所述，催乳素细胞腺瘤患者存在IGF-1、IGF-1/IGFBP-3比值异常增高现象，并可对患者预后进行预测，该预测模型具有一定优势，值得临床关注。但本研究为回顾性研究，且样本量较小，可能存在一定的偏倚。在今后研究中，我们将扩大样本量并延长随访时间进行进一步预测分析，为IGF-1、IGFBP-3能够在未来作为一种潜在预测靶点奠定一定的理论基础和实验基础。

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（收稿日期：2022–09–03）

（修回日期：2023–02–08）

（上接第25頁）[9] ZHAO T， MENG W， CHIN Y， et al. Identification of miR 25 3p as a tumor biomarker： Regulation of cellular functions via TOB1 in breast cancer[J]. Mol Med Rep， 2021， 23（6）： 406-416.