基于数据挖掘的中药外治专利复方治疗糖尿病足的用药规律分析

张乃金，崔淮星，曾仙月，孙 璇，王泓午

(天津中医药大学 公共卫生与健康科学学院，天津 301617)

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病的一种常见并发症，患者多因周围神经与外周血管病变而产生足部感染与组织破坏。有研究表明，19% ～ 34%的糖尿病患者具有并发糖尿病足溃疡的风险[1]。DF 属中医“脱疽”“消渴脱疽”范畴，发于消渴之上，具有“本虚标实、毒浸迅速、腐肉难去、新肌难生”的特点[2]。外洗法、药敷法等中药外治法在防治糖尿病足方面应用广泛，在临床中具有疗效突出、针对性强、方便经济等优势[3-4]。中国国家知识产权局专利库作为专利数据查询的权威平台，收录了大量治疗DF 的中药外治专利复方。本研究基于数据挖掘技术，通过对中国国家知识产权局专利检索与分析系统进行检索，分析总结治疗糖尿病足的中药外治专利复方的用药规律，以期为后续相关研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源与检索策略

选取中国国家知识产权局专利检索与分析系统，以“发明名称= ((糖尿病足 OR 脱疽 OR 消渴坏疽) AND (中药 OR 中草药 OR 中成药 OR 中医 OR 复方 OR 组方 OR 方剂))”为检索式进行高级检索，检索时限为建库至2022 年9 月。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：治疗DF 的中药外治专利复方。排除标准：①仅为内治法方药；②药物组成不明方药；③民族医药处方；④与西药联用专利；⑤治疗疾病为DF 合并其他疾病的方药。

1.3 资料提取与数据规范

由两位研究者独立对专利信息进行初筛并交叉核对，按照预先设定的标准确定是否纳入该专利。若有分歧，则由第三位研究者协助判断。药物组成相同的专利，仅保留一方。将最终纳入专利信息录入Excel 表中，录入信息包括中药名称、性味归经、功效应用、出现频次等。录入信息按照2020 年版《中国药典》[5]进行规范，以《中华本草》[6]和《中药学》[7]进行补充。

1.4 统计学方法

运用Excel 软件对提取与规范的数据进行中药频次统计、四气五味及归经频数分析；采用SPSS Modeler 18.0 软件对录入数据进行高频药物关联规则分析，并绘制核心药物网络图；采用SPSS statistics 26.0 软件对高频药物进行聚类分析，聚类结果以树状图形式呈现。

2 结果

共检索出专利244 项，经过逐层筛选，最终共纳入治疗DF 的中药外治专利127 项，共涉及外治复方128 个，中药429 味，用药总频次为1 519，复方平均用药12 味。

2.1 中药频次分析

128 个外治复方共涉及429 味中药，出现频次≥10 的中药共30 味，排名前3 位的分别为当归、红花、乳香。其中清热药（10 味）、活血化瘀药（7 味）、止血药（4 味）为出现频次最多的药物类别，见表1。

表1 糖尿病足外治专利用药频次≥10 的中药Tab.1 Traditional Chinese medicine with patent frequency ≥ 10 for external treatment of diabetes foot

2.2 中药属性分析

分别统计429 味中药的四气五味及归经见图1，四气以寒（141 次）、温（128 次）、平（109 次）为主；五味以苦（233 次）、辛（169 次）、甘（168 次）为主；归经以肝（209 次）、肺（145 次）、肾（113 次）、脾（113次）经居多。

图1 四气五味及归经雷达图Fig.1 Radar map of four natures and five flavors of drugs and meridian tropism distribution

2.3 中药关联规则分析

关联规则挖掘可找出药物之间的强规则，设置参数中支持度是包含前项的记录与总记录的比值；置信度是包含前项同时包含后项的记录数与所有含前项记录数的比值，本研究选择以最小支持度0.10、最小置信度0.65 进行关联规则分析[8]。共得到关联规则共19 个，详见表2。药对以没药、黄柏-乳香；没药、红花-乳香；没药、当归-乳香；丹参、川芎-黄芪多见。核心药物关联结果见图2。

图2 糖尿病足外治专利前30 味核心药物网络图Fig.2 Network diagram of top 30 core drugs for external treatment of diabetes foot

表2 糖尿病足外治专利用药关联规则Tab.2 Association rules of patent drugs for external treatment of diabetes foot

2.4 中药聚类分析

采用系统聚类法对用药频次前30 的中药进行聚类分析[9]，根据树状图结果选择度量间距为20 时，可得到7 类药物组成和2 个单味药，见图3。第1 类：乳香、没药、红花、地榆、威灵仙、白及；第2 类：当归、甘草；第3 类：血竭、白芷、紫草、蜂蜡、冰片；第4 类：桂枝、鸡血藤、赤芍、地黄、丹参、川芎、黄芪；第5 类：金银花、蒲公英、延胡索；第6 类：三七、黄芩；第7 类：黄柏、大黄、黄连。两个单味药分别为连翘、苦参。

图3 糖尿病足外治专利前30 味中药聚类分析树状图Fig.3 Cluster analysis tree diagram of top 30 drugs for external treatment of diabetes foot

3 讨论

中医药治疗DF 具有悠久的历史，早在《内经》中就有关于“脱痈”的记载。历代医家认为脱疽多属正虚邪实，病因主要为饮食不节、肾水亏虚、情志不畅及外伤等[10]。现代医家赵永昌认为，DF 为本虚标实、虚实夹杂之证，多因久病耗伤气阴导致血瘀，复感外邪而致溃烂，故提出“补消法”治疗DF[11]。郭勇英以脉络学说为指导，提出“脉络-血管系统病”的概念，从治疗性血管新生、侧支循环建立及微环境改善方面进行防治[12]。

外治复方中高频药物前五分别为当归、红花、乳香、黄柏、黄芪。当归为补血之圣药，可用于痈疽疮疡、跌扑损伤。有研究发现当归具有抗氧化、抗炎作用，亦可营养与修复神经[13-14]。红花善于通利血脉、散瘀止痛，现代研究认为红花可保护血管内皮细胞，抑制氧化应激损伤，促进血管新生[15]。乳香活血定痛、消肿生肌，其含有的萜类化合物成分，可保护血管内皮，改善血管重构[16]。黄柏清热燥湿、解毒疗疮，有研究表明，黄柏可提高TGF-β1 水平，降低基质金属蛋白酶9 活性，促进DF 患者患足溃疡愈合[17]。黄芪可补气升阳、托毒排脓、敛疮生肌，其可促进DF 溃疡处成纤维细胞功能的恢复，有益于侧支循环建立而改善患肢血供[18]。排名前五的高频药物共有2类补虚药、2 类活血化瘀药和1 类清热药，辨证后合理使用，针对DF 患者的本虚可补其损耗之气阴、调和其气血；对于实邪可清热燥湿、活血化瘀。

性味归经方面，外治复方中四气以寒、温为主，五味以苦、辛、甘为主。苦寒者清热燥湿，可清除湿浊痰热；辛温者行气行血，可活血化瘀、化腐生肌；甘温者补益和中，可补血生血、缓急止痛。归经以肝、肺、肾、脾经居多。现代医家奚九一首创“筋疽”一词，认为筋属肝，应从肝论治[19]；陈淑长认为气血与肺关系密切，当从肺论治[20]；吕培文认为DF 病位在肾、脾，当调和气血，注重气血同治[21]。

用药关联规则中，药对以没药、黄柏-乳香；没药、红花-乳香；没药、当归-乳香；丹参、川芎-黄芪等多见，前后项药物多为活血化瘀药与补虚药、清热药搭配。聚类分析中，共7 类核心药物组合，临床中患者脾虚生湿，久则化热，湿热缠绵属气分，久病则加重血分之瘀滞，组合1 中的乳香、没药、红花、地榆、威灵仙、白及和组合7 中的黄柏、大黄、黄连，功效多为活血化瘀、清热燥湿，可治疗湿热壅盛型DF；若肝肾亏虚，气血不足无力推动血脉运行，组合2 中的当归、甘草和组合4 中的桂枝、鸡血藤、赤芍、地黄、丹参、川芎、黄芪，功效多为活血化瘀、补气补血，可治疗气虚血瘀型DF 和气阴两虚型DF；若火热毒邪壅于血分，搏血为瘀，相合为患而瘀阻经脉，组合3 中的血竭、白芷、紫草、蜂蜡、冰片，组合5 中的金银花、蒲公英、延胡索和组合6中的三七、黄芩，功效多为活血化瘀、清热解毒，可治疗热瘀互结型DF。可见在DF 治疗中，活血化瘀法贯穿始终。根据DF 辨证的不同，可选择不同的核心药物组成进行配伍。

4 结论

中药外治专利复方治疗DF 以苦寒、辛温及甘温类药物为主，多从肝、肺、肾、脾论治。用药多为活血化瘀药与补虚药、清热药搭配，选用不同核心药物进行配伍可对湿热壅盛型、气虚血瘀型、气阴两虚型及热瘀互结型DF 进行治疗。本研究基于数据挖掘技术，探讨治疗DF 中药外治专利复方的核心用药规律和药物配伍关系，为糖尿病足的临床用药及外治法新药开发提供借鉴。但本研究未对用药剂量进行分析，尚存在一定局限性。