基于Meta分析探讨慢性心力衰竭中医证型与B型利钠肽的相关性

李吉旭,张 林,张 娜,李允强,李 伟

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是心脏结构或功能异常引起心室充盈或射血能力受损,心脏供血不能满足机体代谢需求的一类疾病[1]。《中国心血管健康与疾病报告2020》指出,我国约400万例CHF病人[2],住院率占同期心血管疾病住院率的20%,5年病死率约为50%[3],与恶性肿瘤相当[4]。B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)是由心肌细胞合成和分泌的多肽类激素,心肌细胞受损或心脏重塑时分泌增加[5]。BNP诊断CHF具有较高的准确性和时效性,国内外相关指南[6-7]将BNP作为诊断CHF的Ⅰ级推荐。中医古籍并无CHF病名,多归属于“痰饮”“喘证”“水肿”“心悸”等范畴,既往研究显示,CHF病人左室射血分数与中医证型的相关性,为CHF中医证型的客观化评价提供了超声诊断依据[8-9]。本研究系统评价CHF中医证型与BNP的相关性,进一步完善CHF中医证型客观化的诊断依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 国内外公开发表的CHF中医证型与BNP相关性的文献。

1.2 排除标准 研究方案不合理、数据错误及统计方法不恰当的文献;综述、会议报道、病例报道、名医经验;无诊断标准或不符合国内外公认的CHF诊断标准;重复发表的文献仅选取数据最全的一篇。

1.3 文献检索 检索中国知网、万方、维普、the Cochrane Library、EMbase、PubMed、Web of Science数据库中CHF中医证型与BNP相关性的文献。中文检索词：“慢性心力衰竭、心力衰竭、心力衰竭、客观指标、指标、脑钠肽、中医、证型”;英文检索词：“chronic heart failure,heart failure,objective indicators,indicators,brain natriuretic peptide,traditional Chinese medicine,epilepsy”,检索时限为建库至2022年3月6日。

1.4 文献资料提取 2名研究员独立筛选与提取资料,若存在分歧则与第3位评价者协商解决。首先,将检索结果录入EndNote系统排除重复文献;之后阅读题目、摘要剔除明显不相关的文献;最后阅读全文,根据纳入与排除标准,确定纳入文献。提取纳入文献的基本资料：题目、作者、发表时间、证型名称、BNP水平、样本量、Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表评分要素。

1.5 文献质量评价 采用NOS量表评价,具体内容包括：①病例确定恰当;②病例的代表性;③对照的选择是同一人群;④对照组无目标疾病。组间可比性：①控制了重要的混杂因素;②控制其他任何混杂因素。暴露因素：①有固定档案记录;②采用相同方法确定暴露因素;③两组无应答率相同。每项1分,满分为9分,0～3分为低质量研究,4～6分为中等质量研究,7～9分为高质量研究。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.4.1软件进行Meta分析。连续性变量采用均方差(MD)表示效应值,两者均以效应值及95%置信区间(95%CI)表示。应用Q统计量检验分析各研究结果间统计学异质性,I2<50%,P>0.1时,各研究均异质性可接受,采用固定效应模型(FE)进行分析,I2≥50%,P≤0.1时,各研究均异质性较大,采用随机效应模型(RE)进行分析,并进行敏感性分析,即依次剔除1篇文献,将剩余文献[(n-1)篇]进行Meta分析合并,观察合并结果的变化,评估原Meta分析结果是否受某些研究的影响发生显著变化。采用森林图表示Meta分析结果。若结果中结局指标文献数量≥10篇或研究异质性过大,采用RevMan绘制漏斗图判断发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果 初检文献953篇,最终纳入9篇,且全部为中文文献。详见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征 纳入文献的基本资料具有可比性。详见表1。

2.3 纳入文献的偏倚风险评价 纳入的9篇文献中1篇[17]为高质量研究,其余8篇[10-16,18]为中等质量研究。详见表2、图2及图3。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献的偏倚风险评价 单位：分

图2 纳入文献偏倚风险汇总图

图3 纳入文献偏倚风险比例图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 阳虚水泛证和气虚血瘀证比较 8篇文献[10-17]报道了阳虚水泛证和气虚血瘀证,共621例病人。采用Q统计量检验法,I2=93%,P<0.000 01,提示纳入研究间异质性大,采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示,阳虚水泛证和气虚血瘀证BNP比较,差异有统计学意义[MD=632.88,95%CI(338.92,926.85),P<0.000 1]。进行敏感性分析,依次剔除了8项研究,I2仍较大,证实结果较稳定。详见图4。

图4 阳虚水泛证和气虚血瘀证BNP比较的森林图

2.4.2 阳虚水泛证和气阴两虚证比较 7篇文献[10-12,14-15,17-18]报道了阳虚水泛证和气阴两虚证,共489例病人。采用Q统计量检验法,I2=98%,P<0.000 01,提示纳入研究间异质性较大,采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示,阳虚水泛证和气阴两虚证BNP比较,差异有统计学意义[MD=1 261.04,95%CI(739.06,1 783.01),P<0.000 1]。进行敏感性分析,依次剔除了7项研究,I2仍较大,证实结果较稳定。详见图5。

图5 阳虚水泛证和气阴两虚证BNP比较的森林图

2.4.3 阳虚水泛证和心肺气虚证比较 3篇文献[10,12,17]报道了阳虚水泛证和心肺气虚证,共262例病人。采用Q统计量检验法,I2=100%,P<0.000 01,提示纳入研究间异质性较大。进行敏感性分析,依次剔除3项研究,当剔除朱红俊等[17]时,采用Q统计量检验法,I2=37%,P=0.21,纳入研究异质性降低,采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示,阳虚水泛证和心肺气虚证BNP比较,差异有统计学意义[MD=343.87,95%CI(271.08,416.66),P<0.000 01]。

2.4.4 阳虚水泛证和心肾阳虚证比较 4篇文献[10,12,16-17]报道了阳虚水泛证和心肾阳虚证,共155例病人。采用Q统计量检验法,I2=90%,P<0.000 01,提示纳入研究间异质性较大。进行敏感性分析,剔除了4项研究,当剔除朱红俊等[17]时,采用Q统计量检验法,I2=60%,P<0.000 1,纳入研究异质性降低,但仍较大,采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示,阳虚水泛证和心肾阳虚证BNP比较,差异有统计学意义[MD=388.30,95%CI(101.16,856.22),P<0.000 1]。详见图6、图7。

图6 阳虚水泛证和心肾阳虚证BNP比较的森林图

图7 阳虚水泛证和心肾阳虚证BNP比较的森林图(敏感性分析)

2.5 发表偏倚分析 对CHF阳虚水泛证和气虚血瘀证比较结果进行漏斗图分析,结果显示,分布基本对称,表示潜在的发表偏倚风险较低。详见图8。

图8 阳虚水泛证和气虚血瘀证比较的漏斗图

3 讨 论

3.1 研究意义 现代文献共提及275种CHF中医证型,剔重后有116种中医证型,经规范后有43种,中医证型多样性,一方面说明CHF的复杂性,另一方面反映了临床辨证缺乏统一性[19]。CHF中医辨证尚未统一,有的按病位辨证分型,有的按病机辨证分型,辨证分型从几个到十数个不等,病证结合是中西医结合研究的重要内容,传统病证结合是将中医的病与证型结合,由于传统中医疾病病名存在模糊化、主观化、差异化等缺点,不利于中医学的推广,现代病证结合是将西医辨病与中医辨证结合[20],是近年来研究的热点问题。运用现代生化检查和影像仪器测定CHF不同证型的相关指标是病证结合的重要体现,也是实现中医药国际化和客观化的必要途径[21],符合中医现代化发展的需求。CHF病人早期以气虚血瘀证为主,随着心功能恶化或血流动力学不稳定逐渐发展为气阴两虚兼血瘀证,晚期发展为阳虚水泛证[22],准确诊断CHF阳虚水泛证并在CHF血流动力学不稳定时及时采用温阳类药物,慎用养阴药[23],可防止疾病的进一步恶化。

CHF为我国病人死亡的主要原因,在CHF发病过程中,心气虚是病理基础,心阳虚伴随始终,心阳虚脱是疾病的危险阶段,故阳虚证出现在CHF的各个阶段,随着疾病进展而加重[24]。 CHF中医证型可确定温补法的使用时机和作用,因此,早期明确病人中医证型是中西医结合治疗CHF,进而改善病人预后的必要条件。

3.2 研究结果 森林图中,若结果横跨无效线则表明该研究差异无统计学意义,反之差异有统计学意义;BNP在调节机体血压和血容量中发挥作用。本研究参照《中药新药临床研究指导原则：试行》[25]将CHF辨证分为6型：心肺气虚证、气虚血瘀证、痰饮阻肺证、气阴两虚证、心肾阳虚证、阳虚水泛证。张松等[26]分析近10年文献得到,CHF中医证型分布居前5位的是气虚血瘀证>气阴两虚证>阳虚水泛证>心肺气虚证>心肾阳虚证,本研究主要纳入这5种证型进行论述。本次Meta分析结果显示,阳虚水泛证BNP水平与气虚血瘀证、气阴两虚证、心肺气虚证、心肾阳虚证比较,差异有统计学意义,说明CHF中医证型与血浆BNP水平具有相关性,且BNP水平越高,辨证属阳虚水泛证的可能性越大,说明BNP可作为判断CHF中医证型客观化的指标。

纳入的研究中阳虚水泛证与气虚血瘀证、气阴两虚证比较时,各研究间异质性较大,故采用随机效应模型分析,敏感性分析后,异质性仍较大,证实结果较稳定;阳虚水泛证与心肺气虚证比较时,各研究间异质性较大,剔除朱红俊等[17]的研究后,纳入研究异质性降低(I2=37%),采用固定效应模型分析,阳虚水泛证与心肺气虚证BNP比较差异有统计学意义;阳虚水泛证与心肾阳虚证比较时,各研究间异质性较大,剔除朱红俊等[17]的研究后,研究异质性降低(I2=60%),但仍较大,采用随机效应模型分析,证实结果有统计学意义。分析异质性来源可能是由于证型不一、无统一的纳入和排除标准所致。

中医学认为CHF继发于胸痹、心悸、心痹等病[27],是各种心系疾病的最终转归,病机为心之气血阴阳虚衰,脏腑功能失调,心失所养,心血不运,血脉瘀阻;总属于本虚标实之证,本虚为气血阴阳亏虚,标实为瘀血、痰浊、水饮、气滞。气虚是CHF根本,瘀血是CHF的中心环节,水饮内停是CHF的结果,尤以心之阳气亏虚,失于温煦、气化、行血之功为发病的关键[28]。《金匮要略·水气病脉证》曰：“心水者,其人身重而少气,不得卧,烦而躁,其人阴肿”,故临床出现“水始起也,目窠上微肿,如新卧起之状,其颈脉动,时咳,阴股间寒,足胫肿,腹乃大,其水也成矣。以手按其腹,随手而起,如囊裹水之状”阳虚水泛症状。CHF阳虚水泛证病机为心病气虚日久,无以生化阳气导致心阳虚,心阳无以下降于肾,水火失济,导致肾阳虚[29],肾阳虚不能化气行水,则见水湿内停,泛溢肌肤发为水肿;水湿内停,循环血量增加,反之加重心脏负荷,加重CHF发展,这可能是阳虚水泛证较其他证型BNP水平显著升高的原因之一。络病理论认为,CHF是由于心肾阳虚不能推动血液畅通运行,津液溢出脉外发为水肿,或停留在脉中形成瘀血,日久络息成积,进一步影响阳气的生成和血液的运行,辨证多为阳虚水泛证。CHF阳虚水泛证多伴有继发性肾功能损害,属于2型心肾综合征(cardiorenal syndrome,CRS)[30],临床表现为喘促、心悸、乏力、水肿,而BNP代谢途径主要与肝脏、肾脏、血管内皮的C型利钠肽受体结合,被中性内肽酶水解清除,少数经肾小球过滤清除,这可能是阳虚水泛证BNP水平显著升高的机制。

3.3 研究局限性 本研究纳入的文献仅涉及中医微观辨证的一部分内容,主要局限性包括以下几方面：文献纳入不全面,如增刊、会议论文及部分灰色文献无法获取,可能造成潜在的文献发表偏倚;纳入的研究样本量有限,结果论证性降低;无法确定阳虚水泛证与BNP水平相关性和贡献度,无法有效对临床客观辨证作出判断。

3.4 小结与展望 CHF病人血浆BNP水平可一定程度反映病情程度和中医证型,对临床辨证论治具有一定的指导意义,但中医证候是疾病某一阶段或某一类型病理的概括,一般由一组相对固定的、有内在联系的、可揭示疾病某一阶段或某一类型病变本质的症状和体征构成,具有动态变化性。既往研究通过对CHF不同分期不同证型采取针对性诊断方法,从而达到CHF诊治的“动态时空”目的,但未将生化指标和仪器结果纳入诊断标准,具有一定的主观性和经验性[31],因此,如何动态比较CHF不同证型与BNP关系,通过分析不同证型病人血浆BNP变化从而描述证型规律,对精确诊断疾病和阻断疾病的转变具有重要意义。

王恒和等[32]研究指出CHF气虚血瘀证及痰饮阻肺证病人以心功能Ⅲ级为主,阳虚水泛证病人心功能分级以Ⅳ级为主,故进一步比较CHF各证型与其他客观指标的相关性,可进一步提高其应用价值[33]。郑海生等[34]研究通过不同的代谢通路区分CHF证型,说明用代谢组学技术阐释划分中医证型的思路可行,值得尝试。

现有证据表明,BNP水平偏高可作为诊断慢性心力衰竭阳虚水泛证的参考。