国家疫苗批签发机构体系建设工作情况介绍及阶段性总结

江征，贺鹏飞，陈保文，陈国庆，李长贵，徐苗，张辉

中国食品药品检定研究院，北京 102629

批签发是指国家药品监管部门为保障疫苗等生物制品的安全有效，在每批产品上市前由指定药品检验机构对其进行审核、检验及签发的监督管理行为。它是国际上对疫苗监管的一种通行做法，被世界卫生组织（World Health Organization，WHO）列为国家疫苗监管体系的关键职能之一，在提升疫苗产品生产全过程质量控制水平方面发挥重要作用。为适应新时代疫苗监管需求，确保疫苗批签发工作的高质量高效率实施，最大程度保障人民群众用药安全，2020 年4 月，国家药品监督管理局（简称国家药监局）印发了关于进一步加强国家疫苗批签发机构体系建设工作的有关通知，加快推进国家疫苗批签发机构体系建设工作，通过各部门协同推进省级药品检验机构的批签发能力建设，建立由中国食品药品检定研究院（简称中检院）牵头，相关药品检验机构共同参与的国家疫苗批签发机构体系。自启动以来，此项工作整体推进稳妥有序，以新型冠状病毒（简称新冠）疫苗检验为契机，极大地锻炼和提高了全国疫苗批签发能力，取得了显著的阶段性成果。目前共有13 家省级药检机构获得新冠疫苗批签发授权资质，2家省级药品检验机构分别获得流感疫苗和乙脑疫苗批签发授权资质。

本文对国家疫苗批签发机构体系建设工作进行简要介绍，并对工作实施以来取得的阶段性成果、主要工作经验、完善建议进行总结，为后续进一步做好相关体系建设工作及各省推进辖区内生产疫苗品种的批签发能力建设提供参考和指导。

1 国家疫苗批签发机构体系建设工作概述

1.1 背景 自2006年1月1日起，所有在我国上市的疫苗均纳入批签发管理。目前国内共有50 家疫苗生产企业，分布在18 个省（市），能够独立生产59 个疫苗品种，同时全球已上市的63 个疫苗品种基本上在我国市场均有供应。目前，国产疫苗除了满足国内疾病预防需求以外，已有越来越多的产品出口，成为全球公共卫生产品。我国疫苗批签发工作量较大，2020年以前，每年需签发4 000～5 000批次、5～7亿剂疫苗，除了上海市食品药品检验研究院承担上海市内企业生产的流感疫苗批签发工作以外，全部上市疫苗产品批签发工作集中由国家药监局和中检院开展，无菌检查和异常毒性试验由生产企业所在区域的7 家省级药品检验机构承担，现有批签发监管资源面临巨大挑战，因此亟待建设与疫苗产业相适应的国家批签发体系［1-10］。

2018年，中共中央办公厅、国务院办公厅印发关于改革和完善疫苗管理体制的意见，要求全面落实疫苗安全的企业主体责任、属地管理责任和部门监管责任，提出了提升国家疫苗批签发检验能力、推进省级药检机构疫苗批签发能力建设的要求［11］。2019年，为适应新时代疫苗监管需求，贯彻落实党中央、国务院改革和完善疫苗管理体制的有关意见，提升疫苗批签发检验能力，国家药监局将全面加强国家疫苗批签发机构体系建设列入重点工作，并开展调研。在此基础上，2020年2月国家药监局印发了《关于进一步做好国家疫苗批签发机构体系建设工作的通知》（国药监药管〔2020〕4号）（以下简称4号文），决定进一步落实监管责任，向全国各省药监部门提出健全和加强国家疫苗批签发机构体系建设工作的目标、原则、内容和要求等具体事项［12］。

1.2 工作目标 在巩固提升国家药品检验机构和现有省级药品检验机构疫苗批签发能力的基础上，进一步推进省级药品检验机构的疫苗批签发能力建设，遴选并指定符合条件的部分药品检验机构为国家疫苗批签发机构，逐步建立与我国疫苗产业和监管需求相适应的国家疫苗批签发机构体系，即中检院牵头，相关药品检验机构共同参与的批签发机构网络体系。2021年底前完成部分药品检验机构疫苗批签发机构的授权；原则上2023 年底前所有疫苗生产企业所在省份的省级药品监督管理部门完成本行政区域内主要疫苗品种批签发能力建设并提出疫苗批签发授权申请。

1.3 工作原则 国家疫苗批签发机构体系建设相关工作遵循明确的职责分工、工作程序和整体安排，稳妥有序推进。在国家药监局统一部署，中检院牵头推进，省级药品监督管理部门具体负责，属地药品检验机构参与下，参照流感疫苗批签发授权工作经验，按照《国家疫苗批签发机构评估标准》和《国家疫苗批签发机构评估工作程序》开展评估考核、遴选授权和指定工作［12］。同时综合考虑检验方法难易程度、检验任务轻重差异等情况，优先推动预防流行性感冒、水痘、流行性脑膜炎、脊髓灰质炎、乙型肝炎、乙型脑炎、甲型肝炎、百日咳、白喉、破伤风、狂犬病等传染性疾病相关疫苗的批签发机构网络体系建设。鼓励本行政区域有上述疫苗品种生产，同时具备相应品种检验能力的省级药品监督管理部门积极提出国家疫苗批签发机构授权申请。同时鼓励本行政区域有其他需要批签发的生物制品生产企业者，或无上述企业，但行政区域人口比例较高、疫苗需求量较大的省（自治区，直辖市）积极加强批签发能力建设。

1.4 工作内容和要求 省级药品监管部门负责组织和推动属地药品检验机构疫苗批签发能力建设，包括但不限于向当地省政府报告相关工作推进情况，主动沟通积极争取同级财政、人力、保障等部门的支持，协调解决困难等。申请授权批签发资质的实验室应具备的基本条件包括：①体系、人员、资质和设施设备等方面应满足评估标准的基本要求；②派员参加中检院组织的理论和实验技术培训并通过考核；③完成所申请品种检测能力的实验室比对，并取得满意结果；④派员到相关疫苗生产企业熟悉生产工艺、生产过程和质量控制等。具备条件的属地药检机构按照《疫苗批签发机构申报资料要求》填报申请材料［12］，向省级药监管理部门提出承担或扩大批签发品种的申请，省级药监管理部门初步审查认为符合标准的，向国家药监局提出授权申请。国家药监局委托中检院对提出申请的属地药检机构和省级药品监管部门进行评估。中检院按照评估工作程序要求，成立评估专家组对提交资料进行审核，资料符合要求的进一步根据需要采取现场或非现场方式开展评估，形成专家组评估报告。对省级药品监管部门的评估侧重是否建立批签发相关工作程序、产品销毁程序、疫苗审批或备案文件传递机制及沟通协调机制等方面。属地药检机构的评估工作分为质量体系评估和专业技术能力评估两部分，质量体系评估侧重实验室资质、体系文件、关键岗位人员与培训（如质量负责人、报告授权签字人、检验技术人员等）、设施设备、信息系统等关键要素；专业技术能力评估侧重实验室能力认可资质、关键检项方法学资料和操作、资料审核能力、技术人员培训情况和实验室比对情况等。中检院根据技术培训考核情况、专家组评估报告等，提出综合评估意见，明确是否授权的结论，于评估工作结束后20 个工作日内形成综合评估报告，并报送国家药监局。国家药监局根据综合评估意见，综合考虑产业布局和属地监管等因素，决定是否授权该药检机构承担相应品种的批签发工作。决定授权的，国家药监局指定该药品检验机构作为国家疫苗批签发机构独立开展相关区域企业、品种的批签发。

国家疫苗批签发机构体系建设期间，中检院保持对全部疫苗品种的批签发能力并承担一定比例的批签发具体工作，组织开展检验方法、质量标准和标准品研究，开展全国批签发信息共享、数据统计、年度报告的汇总分析等工作。获得授权的药品检验机构，作为国家疫苗批签发机构负责指定区域、指定品种的批签发工作及相关研究工作；独立开展批签发的受理、资料审核、样品检验等工作，并依法作出批签发决定；按照有关规定做好与中检院和其他监管部门之间的沟通协调，确保批签发工作的高效实施。省级药品监管部门对获得批签发资质的属地疫苗批签发机构和日常批签发工作落实属地监管责任。

2 阶段性成果

2.1 新冠疫苗方面 2020年2月，我国宣布同步推进5 条技术路线疫苗研发，以应对新冠疫情。2020 年下半年，新冠疫苗研发处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段时，国家药监局提前着手调研企业产能，预估2021年仅新冠疫苗批签发任务量超过1 万批、30 亿剂，远超我国每年常规批签发全部品种总量，新冠疫苗批签发工作面临前所未有的挑战。为全力保障新冠疫苗的质量安全和上市供应，国家药监局根据国务院联防联控工作机制的要求，在全面分析疫苗批签发工作现状的基础上，对新冠疫苗批签发工作提前谋划、全面部署，制定了专项工作方案，提出集中、调配全国药品监管系统优势力量，全力和优先支持新冠疫苗批签发工作，以更好地服务保障疫情防控工作，并以此为契机，按照4 号文的要求和程序，加快推进疫苗批签发机构能力建设，使更多的药品检验机构获得批签发授权。中检院根据国家药监局部署，研究制定新冠疫苗批签发相关技术要求，加快组织对相关省级药检机构开展技术培训和考核评估工作，共对16家药检机构组织完成9期新冠疫苗批签发技术培训，培训人员达121 人次，覆盖除核酸疫苗以外的4 种技术路线。各检验机构积极派员到疫苗生产企业了解疫苗生产工艺和关键质控技术。同时在国家发展改革委、财政部和各省人民政府的大力支持下，各药检机构人员招聘、设备引进和经费等能力建设工作顺利推进，均按时限要求提交了批签发授权申请。按照《国家疫苗批签发机构评估工作程序》要求和国家药监局有关安排，经考核评估后，北京、湖北、上海、广东、四川、吉林、甘肃、辽宁、天津、安徽、江苏、浙江和云南13 家省级药检机构获得不同技术路线新冠疫苗批签发资质，见表1。

表1 国家疫苗批签发机构授权情况（截止2022年6月底）

在此格局下，国家药监局按照“统筹安排、确保底线、属地为主、能力匹配”的原则，在中检院的组织协调下，采用多个机构服务一个企业、主检机构和协检机构共同配合的方式提高检验效率，并根据各企业新冠疫苗的增线扩产情况，及时调整各检验机构的任务分工。通过上述工作模式，能够发挥全国优势药检机构的检验能力，确保新冠疫苗检验工作的质量。截至2021 年底，在国家药监局的领导下，全国各有关药检机构共受理新冠疫苗检验14 111 批54.2 亿剂，共签发13 377 批、50.9 亿剂，圆满完成了新冠疫苗保质量保供应任务，为保障国家疫情防控工作大局提供了有力支撑。

2.2 其他疫苗品种 在全力做好新冠疫苗批签发能力建设的同时，2020 年以来，按计划针对b 型流感嗜血杆菌疫苗、百白破疫苗、Sabin 株脊髓灰质炎疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗、人用狂犬病疫苗品种，开展批签发专项培训工作，对8 家省级药检机构技术人员进行培训。其中四川省食品药品检验检测院经过考核评估，获得乙脑减毒活疫苗的批签发授权资质，见表1。

3 小结

2020年以来，在国家药监局的统筹领导下，国家疫苗批签发机构体系建设工作总体进展良好，利用新冠疫苗检验的契机，各省积极稳妥有序地推进疫苗批签发机构能力建设，有13 家单位获得国家药监局授权承担新冠灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、流感疫苗和乙脑减毒活疫苗5 个品种的批签发工作。目前，广东、吉林、福建和河北省药检机构已先后提出疫苗批签发机构授权和增加批签发品种的申请。预计从2022 年下半年开始，将有更多单位集中提出批签发机构授权申请。为更好地继续推进疫苗批签发机构评估授权工作，提高评估工作效率，在总结13 家机构评估工作经验基础上，国家药监局组织中检院对评估工作程序实施细则进行了优化修订。

3.1 主要工作经验 首先，各级部门的重视和政策支持为批签发机构体系建设工作的顺利开展提供了坚实的组织保证。国家发改委、工信部和各级人民政府等部门提供专项经费支持，为各批签发机构检验能力建设提供了有力的经费保障。各部门之间密切配合、上下联动、及时沟通，有效协调解决了批签发工作中存在的问题，顺畅的组织工作体系确保了批签发工作的顺利进行。其次，工作提前谋划，积极主动作为。国家药监局在新冠疫苗未获批之前已开始调研企业产能，思考如何配备足够的检验机构以满足疫苗批签发需求，并参照武汉抗疫模式，提出集全国药检系统之力，共同承担疫苗批签发任务的方案，确保了新冠疫苗签发工作的主动。同时各省在2020 年初4 号文发布之后提前着手谋划批签发机构能力建设，也为新冠疫苗批签发机构授权工作奠定了良好的基础。第三，统一技术要求，加强培训指导。中检院组织制定新冠疫苗批签发技术要求，明确了从受理至签发各环节的标准操作规范，统一标准组织培训和指导。各药检机构申请授权之前积极参加中检院组织的技术培训，并到企业认真了解疫苗生产工艺和关键质控技术，为顺利通过评估早日获得授权争取了宝贵时间。另外，在每一个新检验机构独立承检之前，中检院除了对其进行现场培训和考核评估外，还实行“扶上马、送一程”策略，通过采取两机构平行检验和比对的方式，确保新检验机构结果准确、质量可靠，切实做到新机构承检工作的稳步交接。

3.2 优化评估工作程序实施细则 根据《生物制品批签发管理办法》和国家药监局综合司《关于进一步做好生物制品批签发工作的通知》（药监综药管〔2022〕41 号）（以下简称41 号文）的相关要求［6，13］，结合推动13 家疫苗批签发机构授权的实践经验，对原疫苗批签发机构评估工作程序主要进行以下优化：①优化了机构评估方式。对申请机构的评估方式采取了更加灵活的处理，对现有批签发机构申请扩增签发品种的情况，可根据需要减免现场评估，仅通过采取文件审查或线上审查等非现场方式开展，但为确保质量，要求各机构应通过现场培训的资料审核考核和实验操作考核，并应在实验室比对中取得满意结果。②增加了评估考核对象。省级药品监管部门作为疫苗上市许可持有人的监管部门和申请承担批签发工作的药品检验机构的管理部门，是批签发工作的正式参与方。细则中增加了对省级药品监管部门的考核要求，要求应建立批签发工作相关的工作制度或程序，明确疫苗批签发相关工作的责任部门；对批签发撤检、不予签发等产品的监督销毁建立相关工作程序；建立与省级药品检验机构间的批签发工作沟通协调机制；建立药品注册标准、变更或备案等文件的传递机制或程序。③完善了培训考核和实验室比对要求。进一步细化了培训考核、实验室比对等具体内容和要求。在理论培训后，被培训人员应独立进行至少3 批产品的资料审核考核。在实验技术培训后，被培训人员在中检院实验室现场独立完成5～10 批样品的实验操作考核，中检院组织对资料审核和实验操作情况（不仅包括实验结果，还包括实验过程）进行评判。另外，药品检验机构还需要在本机构完成10～20 批样品的实验室比对，并取得满意结果。④增加了批签发人员熟悉生产工艺的要求。由原工作程序中鼓励修改为要求申请机构应根据批签发工作需要，选派技术人员到相关疫苗生产企业熟悉相关生产工艺、生产过程和质量控制等关键要素，并将此作为评估考核的标准之一。

3.3 下一步工作建议 下一步应加快其他疫苗品种的批签发授权工作，争取2023 年底完成所有疫苗生产企业所在省份的药品检验机构提出疫苗批签发授权申请的工作目标，同时结合2022 年7 月接受WHO疫苗国家监管体系（National Regulatory Assessment，NRA）正式评估全球基准工具要求和机构改进计划，做好以下几方面的工作，指导已授权尚未通过NRA评估的批签发实验室尽早顺利通过WHO 的考核［14-20］：①加强批签发网络实验室的质量管理体系（Quality Management System，QMS）建设，制定统一的国家批签发网络实验室QMS 指导文件，详细规定工作流程图、责任描述、时限等内容，推动相同QMS 管理制度下各标准操作程序的一致性，以便开展授权和再授权工作及跟踪审计各标准执行情况。②加强批签发机构之间和批签发机构与其他监管部门之间的沟通协调，制定或完善统一的沟通协调程序文件，明确批签发活动相关及批签发机构服务其他监管职能的沟通流程，以确保批签发信息互通快速高效，合力保障上市疫苗安全和质量。③加强批签发关键绩效考核指标（Key Performance Indicators，KPI）评价管理工作，统一各批签发机构KPI 评价指标，并在网络实验室层面至少建立一个KPI，用以评估整个批签发网络实验室运行情况，这是2022 年开始WHO 疫苗NRA评估考核的全新和重点内容。④进一步加强批签发技术能力和方法研究，特别是核酸疫苗等创新疫苗的质量评价新技术新方法，发挥中检院对疫苗批签发和质量评价工作的能力示范、技术引领作用，加强对其他批签发机构的技术培训和指导，形成中检院辐射、引领和指导地方的良性机制，全方位提升我国疫苗批签发技术水平和能力储备［21-30］。