四君子汤加减联合肠内营养对胃癌患者术后免疫功能影响的荟萃分析

翟林， 刘伟， 熊健康， 许凌玲， 周京旭

（1.广州中医药大学，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心，广东广州 510405；3.广东医科大学附属湛江中心人民医院，广东湛江 524000）

研究表明，胃癌在我国癌症中的发病率已居第二位，死亡率居第三位[1]。在胃癌的初期，外科手术是一种较有效的治疗方法[2]，若能同时结合放化疗、靶向及免疫疗法等辅助治疗，可以有效地抑制残余的胃癌，降低胃癌的复发和转移，从而提高患者的生存率。胃癌患者采用手术治疗后，由于手术创伤较大、术后需要禁食以及肿瘤微环境仍存在等一系列原因，可刺激机体产生炎症反应与应激，引起患者营养不足、免疫力下降[3-4]。而营养不足、免疫力下降是肿瘤再发和创面感染的危险因素，对胃癌患者的术后康复不利。中医认为，胃癌患者的术后、放化疗后的状况与“癌毒”的热毒瘀结或气滞痰凝所引起的“虚劳”症状相似。四君子汤为益气健脾的经典方，具有益气健脾的功效，可促进气血的生发，从而达到抵御邪气的目的。中医学将人体适应外界环境、对抗邪气以及康复愈合的能力统称为“正气”，这与现代医学术语“免疫力”相契合。目前已有不少研究表明，四君子汤加减与肠内营养结合对胃癌患者术后胃肠道免疫功能的恢复有一定促进作用[5-17]。本研究拟采用荟萃分析（Meta 分析）的方法，对近年来有关四君子汤加减联合肠内营养对胃癌患者术后免疫功能影响的文献进行系统分析，以期为四君子汤加减在胃癌患者术后的应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略采用计算机检索的方法从中国知网、维普资讯、万方数据库、中国生物医学数据库、PubMed、Embase 等数据库中检索有关四君子汤加减联合肠内营养对胃癌患者术后免疫功能影响的国内外文献。中文检索词采用“四君子汤”“肠内营养”“免疫”“胃癌”“胃恶性肿瘤”；英文检索词采用“SijunziDecoction”“SJZD”“gastric cancer”“stomach neoplasms”“enternal nutrition”“immunity”“immune”。检索时间均设置为各库建库时间至2022年3月。

1.2 文献纳入标准与排除标准纳入以下文献：①研究类型为公开发表的含有四君子汤加减联合肠内营养对胃癌患者术后免疫功能的随机对照研究（RCTs）；②文献的研究对象为经胃镜及病理活检明确诊断的胃恶性肿瘤患者，且为术后患者，其卡氏功能状态评分≥60 分，对患者性别、年龄和种族没有限制；③干预措施：观察组采用四君子汤加减联合肠内营养治疗，对照组采用肠内营养治疗；④结局指标：包括T 淋巴细胞CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及自然杀伤细胞（NK）等细胞免疫指标以及免疫球蛋白A（IgA）、IgG、IgM 等体液免疫指标，且结果部分有具体数据分析报告。

排除以下文献：①患者合并有心、肝、肺、肾、血液系统等严重器质性疾病，或合并有严重免疫功能缺陷者；②患者近期实施过免疫相关治疗；③重复文献；④综述、会议、案例报道等非随机对照试验；⑤数据不全或无法获取全文的文献。

1.3 文献数据的提取及文献质量评价由两名研究者根据纳入和排除标准分别对初步筛选得到的文献进行分析和甄别。数据提取内容包括纳入研究的文题、作者、发表年份、样本量、患者平均年龄、诊断标准、方法学信息、治疗过程、干预措施、结局指标等。数据提取与分析过程中，若双方遇有分歧，则通过第三方进行协商解决。

采用Cochrane 指南中推荐的质量评价工具对纳入文献进行方法学质量评价。评价内容包括随机化方法、分配隐藏、盲法实施、结局数据完整性、报告选择性和其他偏倚。对每一项内容的结果可评价为“偏倚风险低”“偏倚风险高”“偏倚风险不明确”3个等级，根据评价结果制作偏倚风险图。

1.4 统计方法采用统计学软件Review Manager 5.3 进行数据分析。本次分析的文献数据均为计量资料，效应量采用均数差（MD）和95% 置信区间（CI）表示。各纳入研究结果间的异质性以I2值及森林图法作为标准。当各组间P＞0.1 且I2≤50%时，表明组间同质性较好，采用固定效应模型分析；当P≤0.1 或I2＞50%时，表明组间存在显著异质性，采用随机效应模型，条件许可下进行敏感性分析以排查异质性来源。合并效应值采用Z检验。发表偏倚采用漏斗图展示。

2 结果

2.1 文献检索结果采用上述检索策略初步获得85 篇相关文献，包括英文文献1 篇、 中文文献84篇。运用NoteExpress 3.2 软件剔除重复文献48篇，进一步阅读各篇文献后，依据纳入和剔除标准排除无详细免疫学指标或不相干研究、非RCTs、综述类、会议报告类等研究，最终纳入13项RCTs[5-17]，共1 091 例胃癌术后患者。采用四君子汤加减联合肠内营养干预的观察组有545 例，单纯肠内营养干预的对照组有546 例。两组基本资料具有可比性。纳入文献的筛选流程见图1，纳入研究的基本特征见表1。

图1 四君子汤联合肠内营养对胃癌术后患者免疫功能影响的文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening for the studies of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition in influencing the immune function of postoperative patients with gastric cancer

表1 纳入的四君子汤联合肠内营养对胃癌术后患者免疫功能影响研究的基线资料Table 1 Baseline data of the included studies of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition in influencing the immune function of postoperative patients with gastric cancer

2.2 纳入文献的方法学质量评价对纳入的13项RCT 进行质量评价，结果显示：有6 篇[5-6，9-10，13，17]文献具体描述了随机方法，有5 篇[7-8，11，15-16]文献仅出现“随机”字眼，未交待具体随机方案；13 篇文献均说明干预组与对照组胃癌术后患者的基线资料（年龄、性别、胃癌分期、手术方式等）具有可比性；所有文献均无隐藏分配方案的相应文本描述；所有文献均未提及针对患者、研究者的盲法，因此存在高风险；5 篇[7，10-12，14]文献可能存在选择性报道偏倚，被判定为高风险；所有文献均报告了完整的临床资料。文献的偏倚风险评估结果如图2、图3所示。

图2 纳入的四君子汤联合肠内营养对胃癌术后患者免疫功能影响研究的总体偏倚风险分析Figure 2 Risk analysis of overall bias of the studies of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition in influencing the immune function of postoperative patients with gastric cancer

图3 纳入的四君子汤联合肠内营养对胃癌术后患者免疫功能影响研究的各文献偏倚风险分析Figure 3 Bias risk analysis of each study of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition in influencing the immune function of postoperative patients with gastric cancer

2.3 Meta分析结果

2.3.1 细胞免疫指标 13 项研究中，分别有7、12、12 项研究报道了胃癌术后患者外周血细胞免疫指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的变化情况。以上各指标的组间异质性均较高，故均采用随机效应模型进行分析。 Meta 分析结果显示，外周血细胞免疫指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的各效应量分别如下：MD=5.65，95%CI（3.27，8.04），P＜0.000 01，I2= 79%；MD=4.05，95%CI（2.91，5.19），P＜0.000 01，I2=72%；MD=0.25，95%CI（0.16，0.34），P＜0.000 01，I2=72%。以上指标的组间差异均有统计学意义，提示具有健脾益气功能的四君子汤加减联合肠内营养对胃癌患者术后外周血细胞免疫指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平有显著提升作用，且临床疗效优于单纯肠内营养，结果见图4 ～图6。

图4 四君子汤联合肠内营养对胃癌术后患者CD3+影响的Meta分析结果Figure 4 Meta-analysis results for the effect of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition on CD3+level in postoperative patients with gastric cancer

图5 四君子汤联合肠内营养对胃癌术后患者CD4+影响的Meta分析结果Figure 5 Meta-analysis results for the effect of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition on CD4+level in postoperative patients with gastric cancer

图6 四君子汤联合肠内营养对胃癌术后患者CD4+/CD8+影响的Meta分析结果Figure 6 Meta-analysis results for the effect of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition on CD4+/CD8+level in postoperative patients with gastric cancer

13项研究中，有7项研究报道了胃恶性肿瘤术后患者外周血CD8+的变化情况。异质性检验提示，该指标的组间同质性较好，故采用固定效应模型进行分析。Meta 分析结果显示，CD8+的效应量 为MD=-1.23，95%CI（-1.93，-0.54），P=0.000 05，I2=0%。组间差异有统计学意义，提示四君子汤加减联合肠内营养对胃恶性肿瘤患者术后外周血抑制性T 淋巴细胞CD8+水平有显著降低作用，且其临床疗效优于单纯肠内营养治疗，结果见图7。

图7 四君子汤联合肠内营养对胃癌术后患者CD8+影响的Meta分析结果Figure 7 Meta-analysis results for the effect of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition on CD8+level in postoperative patients with gastric cancer

2.3.2 体液免疫指标 各有9 项研究报道了胃癌术后患者外周血体液免疫指标IgA、IgG 的变化情况。IgA、IgG 指标的组间异质性均较高，故均采用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果显示，外周血体液免疫指标IgA、IgG 的效应量分别如下：MD=0.52，95% CI（0.23，0.80），P= 0.000 4，I2= 88%；MD=2.02，95% CI（1.42，2.63），P＜0.000 01，I2= 73%。以上指标的组间差异均有统计学意义，提示四君子汤加减联合肠内营养对胃癌术后患者外周血IgA、IgG 水平有一定提升作用，且其临床疗效优于单纯肠内营养，结果见图8、图9。

图8 四君子汤联合肠内营养对胃癌术后患者IgA影响的Meta分析结果Figure 8 Meta-analysis results for the effect of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition on IgA level in postoperative patients with gastric cancer

图9 四君子汤联合肠内营养对胃癌术后患者IgG影响的Meta分析结果Figure 9 Meta-analysis results for the effect of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition on IgG level in postoperative patients with gastric cancer

有7 篇文献报道了IgM 的变化情况。异质性检验结果提示，IgM 的组间同质性较好，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，IgM 的效应量为MD=0.24，95%CI（0.18，0.31），P＜0.000 01，I2=14%。组间差异有统计学意义，提示四君子汤加减联合肠内营养可有效提高胃恶性肿瘤患者术后外周血IgM 水平，且其临床疗效优于单纯肠内营养。结果见图10。

图10 四君子汤联合肠内营养对胃癌术后患者IgM影响的Meta分析结果Figure 10 Meta-analysis results for the effect of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition on IgM level in postoperative patients with gastric cancer

只有1 项研究[16]报道了NK 在治疗前后的数据变化，其研究结果提示四君子汤加减联合肠内营养较单纯肠内营养治疗更有效提升外周血NK 水平，其余文献均未报道。因文献数量太少，故无法进行Meta分析。

2.3.3 基于漏斗图的发表偏倚分析 根据CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM 各项指标逐个绘制漏斗图，结果见图11。由图11 可知，以上指标图像分布对称程度均较差，提示这些研究存在发表偏倚的可能。

图11 基于胃癌术后患者外周血细胞免疫、体液免疫指标的发表偏倚漏斗图Figure 11 Funnel plots of the publication bias based on peripheral cellular immunity and humoral immunity indexes of postoperative patients with gastric cancer

2.3.4 异质性来源分析 CD3+、CD8+、IgG、IgM等免疫指标的敏感性分析前后结果一致，显示此次Meta 分析的结果稳健，可采用。有关CD4+的敏感性分析结果显示，该指标的异质性主要来源于文献[13]，可能源于该项研究的胃癌临床分期以及治疗时间不一致等；排除该文献后，敏感性分析前后结果无差异，表明此次Meta 分析的结果稳健。有关CD4+/CD8+与IgA 的敏感性分析结果显示，此二者的异质性主要来源于文献[16]，探讨原因可能与胃癌临床分期、胃癌手术方式不一致等有关；排除该文献后，敏感性分析前后结果无差异，表明此次Meta分析的结果稳健。

3 讨论

胃癌患者因长期受肿瘤细胞影响，机体营养摄入与吸收不足，导致营养障碍、免疫功能低下。而胃癌术后的禁食、机体应激反应等又进一步消耗体内的养分，使得患者的营养状态更差，这对胃癌患者术后康复造成较大的负面影响。研究[18]发现，术后给予患者一定的肠内营养支持治疗，可在维持胃肠道黏膜结构和功能的完整性方面起辅助作用，使得肠道的屏障功能不被破坏；同时可降低肠源性感染的发生，改善营养不良状态，但单纯肠内营养对胃癌术后免疫功能改善方面仍有待进一步提高。

中医学认为，胃癌患者在术后出现的营养不足、免疫力下降等与气血亏虚、脾胃虚弱有关。脾胃为后天之本，气血生化之源。脾胃虚则运化乏力，气血生化不足，从而造成营养不良及免疫功能低下。因此，对于胃癌术后患者的治疗可采用健脾益气调胃的疗法。脾胃机能康健，则气血生化有源，可纠正机体营养不良的状况，从而促进术后患者康复。《太平惠民和剂局方》所载的“四君子汤”，是健脾益气的补气名方，包括党参、茯苓、白术、甘草4味中药。方中党参甘温扶脾养胃，重用为君，可补益中气、增强运化、资生气血；白术苦温燥湿健脾，能补五脏之母气，辅助益气助运为臣；茯苓甘淡，可助白术健脾利湿而为佐，能益五脏之清气；炙甘草甘温为使，可平调五脏之气而和中。四药配伍，犹如不偏不倚之君子，共奏健脾益气和胃之功。现代药理研究[19]表明，四君子汤可增强机体胃肠道免疫功能，提高患者的营养水平和生活质量，并且可抑制肿瘤生长、减少术后复发和转移。该方中的有效成分主要为多糖类物质，主要活性成分为人参皂苷、人参多糖、白术挥发油等。这些物质具有增加胃肠血流量和胃肠黏液分泌、重建胃肠道组织细胞结构、加快肠道细胞新陈代谢，清除自由基等作用，从而保护胃肠细胞[20-21]。动物实验研究证明，四君子汤中治疗动物脾虚证的有效物质是活性多糖S-3，主要表现在增强肠道免疫功能[22]。

机体免疫功能主要依靠免疫细胞调控。免疫细胞是指涉及特异性或非特异性免疫反应过程或与之相关的细胞，包括淋巴细胞、巨噬细胞等。淋巴细胞是免疫系统的主要成分，包含T 淋巴细胞、B 淋巴细胞以及NK 细胞等。机体通过细胞免疫、体液免疫这两种方式来对抗肿瘤组织增生。T 淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）及NK 细胞参与细胞免疫应答过程，免疫球蛋白IgA、IgG、IgM则参与体液免疫反应过程。由于胃癌患者的免疫系统受到抑制，再加上放疗、化疗、手术创伤等因素的影响，胃癌术后患者的外周血免疫指标如CD3+、CD4+、NK、IgA、IgG、IgM、CD4+/CD8+水平下降，CD8+水平则增加[16]。本研究结果显示，四君子汤加减结合肠内营养能有效提高胃癌术后患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK、IgA、IgG、IgM等免疫指标水平，有效降低抑制性T淋巴细胞亚群CD8+水平，且差异均具有统计学意义（P＜0.001）。分析结果证实四君子汤加减联合肠内营养能有效改善胃癌术后患者免疫功能，提高免疫力，促进术后康复。

但本研究依然存在一定的局限性：（1）纳入研究的文献方法学质量较低，纳入研究中仅有6 篇[5-6，9-10，13，17]文献提供了关于随机分配如何生成的具体信息；所有文献均未针对患者、研究者实施盲法，5 篇[7，10-12，14]文献可能存在选择性报道偏倚。（2）纳入的研究均以中文发表，无法确定四君子汤在其他国家或者人群中的有效性。（3）大多数研究的样本量较小，文献中包含的指标单一，文献研究之间存在异质性，证据水平较低。尽管本Meta分析时选用了随机效应模型，但异质性仍然可能影响证据的质量。因此，本研究结论仍需更多高质量、大样本的随机双盲对照试验加以验证，以期为胃癌术后的中医药治疗提供更多高质量的循证医学证据。