中医药治疗寒证支气管哮喘的临床对照试验的用药规律挖掘

江勇， 刘城鑫， 谢依， 廖钢， 詹少锋， 黄慧婷， 刘琼， 刘小虹， 黄秀芳，4

（1.深圳市中西医结合医院，广东深圳 518103；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405；3.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；4.广州中医药大学岭南医学研究中心，广东广州 510405）

支气管哮喘（简称哮喘）是一种以反复发作喘息、气急，伴或不伴胸闷、咳嗽为临床表现的慢性气道炎症性疾病[1]。以吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）为基础的阶梯式治疗是控制哮喘的有效方案[2]。研究表明，大部分的哮喘患者经ICS 治疗后可获得较好的治疗效果，但发生肺炎的风险增加[3]，部分患者则对ICS 的治疗不敏感[4]。

哮喘可归属于中医学“哮病”的范畴。现代中医的诊疗指南将哮病分为发作期和缓解期，其中发作期包含冷哮证（寒哮证）、热哮证、寒包热哮证、风痰哮证及虚哮证，缓解期包含脾肺气虚型和肺肾两虚型[5]。研究发现，哮喘的中医证型以寒哮证最多见，占25.30%[6]。寒痰留伏于肺，遇感触发，痰升气阻而致肺气闭郁或阴盛于内，阳气不得宣达是哮喘发作的主要病机。本研究整理近20 年来国内主要数据库中收录的中医药治疗寒证哮喘的临床对照试验的相关文献，采用数据挖掘方法探讨寒证哮喘的用药规律，以期为哮病的临床中药治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方数据来源和筛选收集整理中国知网（CNKI）、万方（Wanfang Data）、中文期刊服务平台（维普）等数据库中收录的关于寒证支气管哮喘的临床对照试验的相关文献，检索时间范围设定为2002 年1 月至2022 年8 月。检索策略如下：以CNKI 为例，进入高级检索页面，选择医药卫生科技栏目下的“中医学”“中药学”和“中西医结合”类别，设定主题词为“支气管哮喘”“哮喘”“过敏性哮喘”，另设定关键词为“寒证”“寒哮”“冷证”“冷哮”，并对两项检索结果取其交集，得到中医药治疗寒证支气管哮喘的相关文献。通过阅读检索得到文献题目与摘要，必要时阅读全文，纳入中医药治疗寒证哮喘临床对照研究的文献；排除小儿哮喘、咳嗽变异性哮喘以及合并其他疾病的文献。

1.2 方药的规范化处理参考《中华人民共和国药典》[7]和《中药学》[8]对处方中的中药进行规范化处理，如将“附片”规范为“附子”，“蝉衣”规范为“蝉蜕”，“苏子”规范为“紫苏子”；部分经炮制后功效出现变化的中药如生甘草和炙甘草，或药用部位不同的药物如紫苏叶、紫苏子和紫苏梗，则分别录入。数据由1人负责录入，另由专人负责审核。

1.3 数据统计与分析方法采用Microsoft Excel、SPSS 25.0、SPSS Modeler 18 等软件的频次统计、关联规则、聚类分析等功能，对处方的用药频次、药物的关联规则、组方规律进行数据挖掘。用药频次的统计通过Microsoft Excel 函数功能中的数值求和功能，统计中药的出现频次。高频药物的关联规则分析基于SPSS Modeler 18.0软件，运用建模中的Apriori算法，设置最大前项数为2，支持度＞0.60，置信度＞0.65，得到高频药物之间的关联规则；运用该软件图形中的网络功能，统计药物之间的关联规律，设置网状关联的强度≥20%，生成高频药物关联规则网络图。 采用SPSS 25.0软件中的系统聚类功能，运用复杂系统熵聚类算法对全部处方中的药物进行聚类分析，生成聚类分析图，并根据聚类分析的结果，提取并衍化出新的处方。

同时，运用SPSS Modeler 18.0软件中的贝叶斯算法，对广州中医药大学第一附属医院治疗寒证哮喘的协定处方——射麻止喘方，进行贝叶斯网络分析，即以君药射干为目标，另输入麻黄、杏仁、半夏、椒目、细辛、地龙、桔梗、甘草共8味药物，生成射麻止喘方的贝叶斯网络图，直观展示寒证支气管哮喘用药规律背景下的射麻止喘方的贝叶斯网络关联。

2 结果

2.1 方药检索结果经检索并筛选后，共得到文献127 篇，处方131 首。处方以经方加减的方剂名的出现频次如下：小青龙汤33 次、射干麻黄汤22 次、麻黄附子细辛汤10 次、三拗汤4 次；自拟方48 首，其他处方14 首。共涉及中药55 味。对以上处方进行用药频次统计、关联规则、聚类分析等。

2.2 高频用药统计以出现频数≥10次的中药为高频用药，治疗寒证哮喘的高频用药如表1 所示。其中频次居前的药物为麻黄、半夏、细辛、五味子、甘草、干姜、桂枝、射干、款冬花、白芍、紫菀、杏仁、地龙、紫苏子等。

表1 治疗寒证哮喘高频用药分布Table 1 Distribution of the herbs with high-frequency medication for bronchial asthma of cold syndrome type

2.3 高频药物的关联规则设置支持度＞0.60，置信度＞0.65，得到高频药物之间的关联规则，结果见表2。其中支持度最高的关联规则是“麻黄→细辛”“麻黄→半夏”和“麻黄→五味子”。设置网状关联的强度≥20%，生成高频药物关联规则网络图，结果见图1。由图1 可知，强链接的中药有桂枝、干姜、射干、半夏、五味子、麻黄、细辛、紫菀、款冬花等。

图1 治疗寒证哮喘高频药物的关联规则网络展示图Figure 1 Network graph of association rules of highfrequency herbs for treating bronchial asthma of cold syndrome type

表2 治疗寒证哮喘的高频药物的关联规则（支持度＞0.60，置信度＞0.65）Table 2 Association rules of high-frequency drugs for treating bronchial asthma of cold syndrome type（support ＞0.60，confidence ＞0.65）

2.4 中药聚类分析和新方提取运用复杂系统熵聚类算法对全部处方中的药物进行聚类分析，生成聚类分析图，结果见图2。“白芥子-莱菔子-紫苏子”可归为一类，体现燥湿化痰之配伍，“桂枝-白芍-干姜”可归为一类，体现温肺化饮之配伍。

图2 治疗寒证哮喘中药的聚类分析图Figure 2 Cluster analysis diagram of the herbs for treating bronchial asthma of cold syndrome type

对聚类后的结果进行处方提取，最终获得5首新处方。处方1 组成为白芥子、莱菔子、紫苏子、陈皮；处方2组成为杏仁、地龙、僵蚕、蝉蜕、防风；处方3组成为桂枝、白芍、干姜、甘草；处方4 组成为大枣、生姜、款冬花、紫菀、射干；处方5 组成为麻黄、细辛、五味子、半夏、桔梗、附子。

2.5 射麻止喘方的贝叶斯网络图通过贝叶斯算法，对射麻止喘方进行贝叶斯网络分析，结果见图3。由图3 可知，射干与其余8 味中药均有直接的关联；其次是细辛，细辛与椒目、麻黄、半夏、杏仁等4味中药有直接关联。

图3 射麻止喘方的贝叶斯网络图Figure 3 Bayesian network diagram of Shema Zhichuan Prescription

3 讨论

支气管哮喘是一种具有气道高反应性的慢性炎症性疾病，主要表现为阵发性喘息、咳嗽和呼吸困难[9]，还伴有气道高反应性，严重危害人类健康[10]。本病的发生缘于痰饮伏肺，内伏的痰饮每因外感、饮食、情志、劳倦等诱因引动而触发，导致痰阻气道，气道挛急，从而出现哮喘[11]。哮喘的治疗以“发时治标，平时治本”为基本原则。其中寒哮证患者一般在天气变化、气温骤降时容易发作，出现畏寒、呼吸急促、喉中哮鸣有声、痰稀薄色白有泡沫、苔白滑、脉紧等症状[12]，其病机为寒痰伏肺，遇感触发，痰升气阻，发为寒哮。肺寒不化、寒饮伏肺是寒哮发病的关键[13]。

3.1 常用方剂与高频用药分析本研究共纳入131 首处方，其中使用频次最高的方剂为小青龙汤和射干麻黄汤。《金匮要略》记载的“咳逆，倚息不得卧，小青龙汤主之”“咳而上气，喉中水鸡声，射干麻黄汤主之”，明确指出了哮病发作时的临床特征及治疗。临床研究表明，小青龙汤能有效改善哮喘患者的肺功能[14]，具有增强气道黏膜免疫功能的作用[15]。药理研究发现，小青龙汤具有抗过敏[16]、改善气道重塑[17]等作用，射干麻黄汤能减轻气道炎症、改善气道重塑及恢复Th1/Th2 平衡等[18]。小青龙汤和射干麻黄汤是治疗寒证支气管哮喘的常用处方，其药物组成在高频用药、关联规则、聚类分析产生的新方中均有所体现。

本研究结果显示，治疗寒证哮喘的高频药物有麻黄、半夏、细辛、五味子、甘草、干姜、桂枝、射干、款冬花、紫菀、白芍、杏仁、地龙、紫苏子等。用药频次最高的中药为麻黄，其味辛苦，性温，具有发散风寒、宣肺平喘之功效，兼能利水消肿。现代药理研究表明，麻黄碱可以直接兴奋血管α受体，收缩末梢血管，从而减轻支气管黏膜肿胀；同时可兴奋支气管平滑肌上的β 受体，松弛支气管平滑肌，是麻黄平喘的有效成分[19]。半夏味辛性温，具有燥湿化痰之功，清半夏多糖通过稳定Th1/Th2 细胞间的平衡，发挥抗炎、缓解哮喘的作用[20]。细辛味辛性温，可祛风散寒、温肺化饮。研究表明，细辛可明显缓解乙酰胆碱和组胺所引起的支气管痉挛[21]。五味子味酸性温，具有纳气止咳平喘之功。现代药理研究提示，细辛和五味子挥发油成分可能是两者平喘的活性成分[22]。甘草性甘味平，其有效成分甘草次酸能够抑制哮喘大鼠血清及肺组织免疫球蛋白E（IgE）、白细胞介素4（IL-4）、白细胞介素13（IL-13）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达[23]，上调Caspase-3、Bax 和下调Bcl-2 的mRNA 和蛋白表达，从而发挥平喘作用[24]。此外，干姜、桂枝、射干、款冬花、白芍、紫菀、杏仁等药物皆具温热之药性，是小青龙汤和射干麻黄汤的重要组成，其中干姜、桂枝可温肺化饮，款冬花、紫菀、杏仁可化痰平喘，白芍可敛阴止咳。特别值得一提的是，虫类药物如地龙、僵蚕、蝉蜕等的搜风通络之效有助于哮喘的治疗。下气化痰药物如紫苏子、莱菔子、白芥子、陈皮等对清肃寒哮之伏痰具有标本并举的作用。紫苏子味辛性温，《雷公炮制药性解》认为其能开郁下气，定喘消痰。附子是大辛大热之物，可增强温阳祛寒平喘之效，治疗寒哮患者具有良好的临床疗效[25]。

挖掘得到的高频中药体现寒哮的中药治疗以温肺散寒为大法，兼以祛风解表、行气化痰，与本病主要病因为寒痰及关键病机为“寒痰伏肺，痰阻气道”相对应。

3.2 药物关联规则分析基于Apriori 算法的关联规则分析中，支持度反映前项与后项出现在同一组数据中的概率，置信度代表前项出现时后项也出现的概率[26]。在本次数据挖掘中，展示出强链接的中药有桂枝、干姜、射干、半夏、五味子、麻黄、细辛、紫菀、款冬花等，这些药物之间的相互关联规则展示出较高的支持度和置信度，支持度最高的药对为“麻黄→五味子”“麻黄→细辛”和“麻黄→半夏”，达90.77%，且置信度均＞80%。这些药对由解表散寒、燥湿化痰的中药与纳气平喘药相互配伍而成。麻黄、五味子二者皆性温，归肺经，前者中空而浮，性轻扬， 善于升散宣肺；后者质重，性沉降，长于收上逆之气而安肺。一升一降，一敛一散，二药配伍，可共奏宣肺、敛肺、平咳喘之功[27-28]。麻黄与细辛相配伍，既可解表散寒，又可宣肺平喘、温肺化饮，适用于内有寒饮之喘证[29]。研究表明，麻黄-细辛药对可降低IL-4 水平，升高干扰素γ（IFN-γ）水平，其通过抑制血清中的白三烯C4（LTC4）水平及稳定Th1/Th2 平衡而发挥抗过敏药效[30]。麻黄与半夏相配，辛苦温并用，半夏助麻黄宣肺化饮，麻黄助半夏降逆化痰[31]，共奏化痰平喘之功。以上常用药对的分析表明，寒证支气管哮喘的常用药物以攻邪为先，功效以温化宣肺平喘为主，与本病关键病机为“痰伏肺，遇感触发”相对应。

3.3 聚类分析与新方组合分析运用复杂系统熵聚类算法对全部处方中的药物进行聚类分析，并对聚类后的结果进行处方提取，最终获得5 首新处方。

处方1（白芥子、莱菔子、紫苏子、陈皮）为加味的三子养亲汤。在“三子”的基础上加入辛苦温的陈皮，以增燥湿化痰之力，适用于痰浊内阻而症见大量咳嗽咯白痰的寒哮。研究发现，三子养亲汤可促进支气管嗜酸性粒细胞的凋亡，减少嗜酸性粒细胞的浸润，从而治疗支气管哮喘[32]。

处方2（杏仁、地龙、僵蚕、蝉蜕、防风）是以虫类药物为主的处方。其中地龙、僵蚕、蝉蜕是祛风解痉平喘之强力组合，佐以防风可祛风散寒，杏仁止咳下气。研究发现，虫类药能舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛，并能抗感染、抗过敏，解除气道挛急，从而具有止咳平喘的作用[33]。

处方3（桂枝、白芍、干姜、甘草）为小青龙汤的简化方。方中以桂枝、干姜温肺化饮，白芍敛阴固汗，以防辛温发散太过，甘草调和诸药，适用于外感风寒、寒饮内停所致之咳喘。

处方4（大枣、生姜、款冬花、紫菀、射干）为射干麻黄汤之简化方。方中以射干消痰下气，佐以甘温之“紫菀-款冬花”药对以温肺止咳化痰，生姜温肺利水，大枣缓和药性，适用于痰饮郁结，气逆咳喘所致之哮喘。

处方5（麻黄、细辛、五味子、半夏、桔梗、附子）为麻黄附子细辛汤之加味方。麻黄附子细辛汤可助阳解表，扶助阳气又外祛风寒，半夏增燥湿化痰除痞之力，五味子敛肺止咳定喘，桔梗宣肺化痰又兼载药上行入肺，适用于素体阳虚而外感风寒，痰从寒化所致之寒哮。

3.4 射麻止喘方的贝叶斯网络分析射麻止喘方是广州中医药大学第一附属医院呼吸科多年来治疗哮喘急性发作的临床经验方，能显著改善患者的喘息、咳嗽、咯痰等临床症状，且对肺部哮鸣音有良好的消除效果[34]。射麻止喘方由射干麻黄汤化裁而来，包含射干、麻黄、杏仁、桔梗、地龙、细辛、半夏、椒目、甘草等中药。方中射干泻肺降逆、利咽散结、祛痰化饮，麻黄宣肺平喘、开达气机，两者共为君药；杏仁降气平喘，桔梗宣肺祛痰，二药相配，宣降相伍以适肺性；椒目、地龙佐麻黄以增平喘之功；寒饮内盛，以细辛温肺化饮，温宣肺气；痰饮蕴结，以半夏醒脾燥湿化痰，利喉涤痰；甘草调和诸药。诸药相合，共奏宣肺平喘、解络通经、化痰止咳之功。贝叶斯网络图中的有向箭头相连接表示某一结点对下个结点的影响。由图3可知，在寒证支气管哮喘的用药背景下，射干均有箭头指向其他组成中药，这提示射干在射麻止喘方网络中具有核心地位，射麻止喘方是符合寒哮用药背景的一首处方。

综上，本数据挖掘结果提示，治疗寒证支气管哮喘的用药以温肺化痰为主，兼以祛风解表、行气化痰。小青龙汤和射干麻黄汤是治疗寒哮的常用方剂。聚类产生的5 首新方中，处方1 侧重于化痰，处方2 倾向于祛风通络，处方3 ～处方5 重在温肺化饮，但这5首新方的临床有效性还需要进一步研究验证。在治疗寒哮的中药用药规律背景下，由射干麻黄汤衍化而来的射麻止喘方是具有宣肺平喘、解络通经、化痰止咳之功的临床验方，具有较好的应用前景。本研究利用数据挖掘的方式较客观地展示了寒证支气管哮喘的用药规律，可为临床寒哮的治疗提供参考。