慢性阻塞性肺疾病患者随访1年记忆力变化研究

薛翠 吴晔 李亚

无锡市第二人民医院呼吸内科，无锡 214000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸科常见疾病，是以进行性、不可逆性气流受限及肺部炎症反应异常为主要特征的疾病，高居全球死亡原因第3位［1］。COPD患者的认知功能下降以注意力不集中、记忆损伤、执行功能与自我控制能力下降为主［2］。记忆功能牵涉大脑的整体协调能力，包含储存、理解、学习、推理及重现信息等过程［3-4］。记忆功能下降将导致疾病管理自信心不足，疾病管理主动性下降，诱发或加重负性情绪，不利于疾病的管理。记忆功能包含瞬时记忆、延时记忆与长时记忆，目前，COPD动态记忆功能变化及记忆功能变化和肺功能、血气指标的关联报道较少。本研究采用前瞻性队列研究探讨了COPD患者随访1年记忆功能变化状况，分析了COPD患者记忆损伤类型及记忆功能变化和动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、血红蛋白（Hb）关联，旨在加深COPD患者记忆功能变化认知的同时，为延缓COPD患者记忆下降提供依据。

资料与方法

1.研究对象

本研究为前瞻性队列研究，均为无锡市第二人民医院2021年2月至2021年7月接收的COPD患者（COPD组）和健康体检者（HC组），受试者在2022年2月至7月接受1次随访评测。在1年的随访时间内，HC组共72例完成研究所需资料收集，COPD组共89例完成资料收集，两组受试者的年龄、性别、受教育年限、汉密尔顿焦虑量表（HAMA-14）评分、汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）评分、吸烟、饮酒比例比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 两组受试者入组时一般资料比较

COPD组受试者纳入与排除标准。（1）纳入：均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）》［5］关于稳定期COPD的诊断标准。（2）排除：随访1年发生脑外伤、脑肿瘤、颅内感染、阿尔茨海默病、脑梗死、脑出血等对认知功能存在损害的疾病；伴严重的肝肾功能障碍、急性冠脉综合征、呼吸衰竭、心力衰竭等疾病；重度抑郁、焦虑、癫痫、精神分裂、人格分裂等精神疾病致使认知功能损害或无法配合认知功能评测者；睡眠呼吸暂停综合征、视力或听力缺陷；服用影响认知功能药物；拒绝研究内容。HC组纳入标准：均为同期进行健康体检人群，年龄与COPD患者相仿，平素身体健康；排除标准同COPD患者。受试者均知情同意。

本研究经无锡市第二人民医院医学伦理委员会批准（20200063）。

2.方法

2.1.记忆功能评测 评测方法包含：（1）数字广度-倒背（Digit Span-Reversed Order，DS-RO）。DS-RO测试时向受试者出示包含数字的卡片，从1位数开始逐渐递增，向其展示5 s后，撤去数字，由其口述或写下所记忆的数字，测试时逐渐递增位数，记录其能背下的最大位数数字为最终得分，DS-RO用于评测受试者的瞬时记忆功能。（2）中文听觉词语学习测试（Chinese Auditory Verbal Learning Test ，CAVLT）。向受试者展示15个常用词语，记录受试者在不同时间复述正确的词汇数，其中CAVLT瞬时回忆为展示15个词语后即刻复述正确词汇数；CAVLT延时回忆是在足够长时间展示后30 min回忆的词汇数；CAVLT长时回忆是词汇展示2 h后回忆出的词汇数，回忆正确得1分，错误得0分。入组时及间隔1年两组受试者均开展评测。

2.2.肺功能检测 肺功能评测由接受专业训练的工作人员完成，肺功能检测采用SP108T 简易肺功能仪，嘱受试者进行深呼吸、深吸气训练3 min，后指导受试者快速深吸气，并以最快的速度持续将肺内气体呼出，连续3次，测量指标为用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼气量（forced expiratory volume in the first second，FEV1），计算FEV1/ FVC，检测时间为入组时及随访1年，评价对象仅限于COPD患者。

2.3.血气分析 采用雅培300-G血气分析仪检测受试者PaCO2、PaO2及Hb，测试方法：呼吸室内空气下取受试者桡动脉血，遵循仪器检测流程。检测时间为入组时及随访1年后，评价对象仅限于COPD患者。

3.统计学方法

数据处理采用SPSS 24.0统计学软件，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内采用配对t检验，不符合正太分布资料采用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney-U检验；DS-RO、CAVLT记忆评分与肺功能、血气指标的相关性分析采用Pearson相关性分析；散点图的绘制采用GraphPad Prism8.0软件，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1.两组受试者入组时及随访1年的记忆功能比较

HC组受试者和COPD患者入组时及随访1年两个时间点组内的DS-RO、CAVLT瞬时回忆、CAVLT延时回忆、CAVLT长时回忆得分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；COPD组受试者入组时、随访1年的DS-RO及CAVLT瞬时回忆得分均低于HC组同期（均P＜0.05），而CAVLT延时回忆、CAVLT长时回忆与对照组比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 两组受试者入组时及随访1年的记忆功能比较（分，）

表2 两组受试者入组时及随访1年的记忆功能比较（分，）

注：HC组为健康对照组，COPD为慢性阻塞性肺疾病；DS-RO为数字广度-倒背，CAVLT为中文听觉词语学习测试；t1、P1为HC入组时与随访1年比较，t2、P2为COPD入组时与随访1年比较

CAVLT长时回忆7.05±1.36 6.97±1.12 0.43 0.671 6.98±1.25 6.89±0.98 0.54 0.593 0.32 0.748 0.51 0.613组别HC组COPD组t值P值HC组COPD组t值P值t1值P1值t2值P2值例数72 89时间入组时入组时72 89随访1年随访1年DS-RO 6.54±1.08 6.21±0.94 2.07 0.040 6.44±1.06 6.02±0.91 2.70 0.008 0.56 0.576 1.23 0.220 CAVLT瞬时回忆8.58±1.46 8.12±1.23 2.17 0.031 8.43±1.43 7.86±1.18 2.88 0.005 0.62 0.534 0.80 0.427 CAVLT延时回忆7.36±1.42 7.13±1.18 1.17 0.246 7.28±1.34 7.06±1.09 1.20 0.232 0.35 0.729 0.37 0.712

2.两组受试者随访1年记忆功能变化

COPD组受试者随访1年的DS-RO及CAVLT瞬时回忆评分下降程度均高于HC组（均P＜0.05）；COPD组受试者随访1年的CAVLT延时回忆与CAVLT长时回忆评分下降程度与HC组比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

表3 两组受试者随访1年记忆功能变化[M（P25，P75）]

3.两组患者入组时及随访1年的肺功能及血气指标比较

COPD患者入组时、随访1年的FEV1、FEV1/ FVC、PaO2、PaCO2及Hb水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表4。

表4 89例COPD患者入组时与随访1年的肺功能及血气指标比较（）

表4 89例COPD患者入组时与随访1年的肺功能及血气指标比较（）

注：COPD为慢性阻塞性肺疾病，FEV1为第1秒用力呼气量，FVC为用力肺活量，PaO2为氧分压，PaCO2为二氧化碳分压，Hb为血红蛋白；差值为随访1年评测值-入组时评测值，t值、P值为入组时及随访1年评测值的统计值；1 mmHg=0.133 kPa

Hb（g/L）114.35±10.24 112.69±9.81-1.64（-2.25，-0.26）1.10 0.271时间入组时随访1年差值t值P值FEV1（%）60.46±7.36 59.88±7.19-0.62（-1.20，-0.12）0.48 0.636 FEV1/ FVC（%）57.29±9.25 56.84±8.84-0.51（-1.08，-0.10）0.33 0.740 PaO2（mmHg）74.59±8.68 72.98±8.36-1.75（-2.49，-0.38）1.26 0.209 PaCO2（mmHg）51.48±6.75 51.06±6.33-0.46（-0.89，-0.07）0.43 0.669

4.COPD患者记忆功能变化与肺功能及血气指标相关性分析

COPD患者DS-RO变化、CAVLT瞬时回忆变化与PaO2变化及Hb变化呈显著的正相关性。见表5、图1。

图1 89例COPD患者记忆功能变化与肺功能及血气指标变化散点图。A：DS-RO评分变化与PaO2变化；B：CAVLT瞬时回忆评分变化与PaO2变化；C：DS-RO评分变化与Hb变化；D：CAVLT瞬时回忆评分变化与Hb变化

表5 89例COPD患者记忆功能变化与肺功能及血气指标变化的相关性分析

讨 论

COPD病情进展可引起肺功能进行性下降、贫血、低氧血症、肺动脉栓塞，甚至肺性脑病，影响认知功能［6-9］。记忆下降是COPD认知功能障碍的典型表现，记忆下降可让受试者陷入紧张、不安与焦虑的状态，使注意力降低，还将引起信息提取延迟，导致工作效率下降、执行力降低。延时记忆涉及了大脑对信息编码加工、储存及提取的过程，而瞬时记忆反应的是大脑对信息的短暂储存能力，信息加工与处理要求相对较低。DS-RO与CAVLT瞬时回忆是评价受试者瞬时记忆的有效方式，CAVLT延时回忆与CAVLT长时回忆是评价中长期记忆功能的方式。Lv等［10］小样本横断面调查研究发现，COPD患者记忆损伤主要表现为空间记忆损伤，CAVLT延时回忆与CAVLT长时回忆与健康人群无明显差异。本研究对健康人群与COPD患者进行了1年的DS-RO与CAVL记忆功能评测，结果发现，入组时与随访1年的两个时间点，两组受试者的DS-RO、CAVLT瞬时回忆CAVLT延时回忆、CAVLT长时回忆得分组内比较，差异无统计学意义，说明健康人群与COPD患者在1年的随访时间内，记忆功能未表现为显著性的下降，提示记忆功能下降是缓慢的进程。COPD组受试者入组时、随访1年的DS-RO及CAVLT瞬时回忆得分均低于HC组同期，而CAVLT延时回忆、CAVLT长时回忆与对照组比较，差异均无统计学意义，提示COPD患者与健康人群比较，记忆功能下降表现为瞬时记忆功能下降，而中长期记忆功能无明显变化。Tondo等［11］研究比较了阿尔茨海默病（AD）伴与不伴COPD患者的记忆功能，发现AD伴与不伴COPD患者的中长期记忆功能差异无统计学意义，但在瞬时记忆方面，AD不伴COPD患者有一些优势。本研究健康人群受试者和COPD患者记忆功能1年随访变化幅度比较，COPD组受试者DS-RO及CAVLT瞬时回忆评分下降程度均高于HC组，而CAVLT延时回忆与CAVLT长时回忆评分下降程度与HC组比较，差异均无统计学意义，表明COPD患者在1年随访时间内瞬时记忆下降幅度更为显著，提示对COPD患者的记忆干预应侧重于瞬时记忆功能训练。

脑皮质损伤、海马组织神经细胞损伤、脑白质神经网络损伤、海马前额叶网络损伤、颞叶萎缩、杏仁核异常抑制记忆交换等被认为是引起记忆功能下降的重要原因［12-17］。临床研究发现，坚持长期氧疗能改善PaO2，减轻记忆功能、执行功能等认知功能损伤［18-19］。Antonelli Incalzi等［20］影像学研究发现，前脑灌注不足是COPD患者重要脑部影像学变化特征，前脑的颞叶和额叶及海马组织结构损伤被认为将损害记忆功能。另一项由Chen等［21］影像学研究发现，COPD患者普遍存在额上沟和后顶叶皮层信号下降，额上沟和后顶叶皮层信号下降被认为是引起记忆功能与执行功能降低的原因。本组COPD患者入组时、随访1年的FEV1、FEV1/ FVC、PaO2、PaCO2及 Hb 无明显差异，表明肺功能及PaO2、PaCO2、Hb短时间内不会出现明显变化。本组COPD患者随访1年和入组时DS-RO变化、CAVLT瞬时回忆变化与PaO2变化呈显著正相关性（r=0.480、0.362）；与Hb呈显著正相关性（r=0.327、0.231）。说明COPD患者瞬时记忆功能下降与PaO2及Hb降低有关。长期低PaO2状态反映了CODP受试者严重的通气、换气、血流异常，易引起脑组织低氧，导致灌注不足损伤脑神经元，引起记忆功能下降。COPD患者的活化血红蛋白含量显著低于健康成人，活化血红蛋白能将肺传输氧气给Hb，活化血红蛋白含量下降，将引起循环不充分，血氧饱和度下降，血氧分压不足，导致缺氧症状，长期低活化血红蛋白状态将引起记忆功能损伤。赖寿兰等［22］研究发现，健康成人的Hb平均值为138.10 g/L，COPD患者的Hb平均值为104.96 g/L，COPD患者的Hb低于健康成人；Hb与BODE指数（含体质量指数、气流阻塞程度、呼吸困难、运动能力4个评价能容，得分越高，COPD症状越严重）呈显著的负相关性。长期低PaO2及低Hb对瞬时记忆功能影响机制尚未明确，尚需要更多的影像学与实验证据证明。

综上，本研究中COPD患者与健康人群记忆功能显示，COPD患者与健康人群在延时记忆、长时记忆差异较小，COPD患者表现为瞬时记忆功能下降，在1年的随访时间内，无论是健康对照受试者还是COPD患者的瞬时记忆、延时记忆、长期记忆均未出现显著变化。PaO2、Hb和COPD患者的瞬时记忆有显著的正相关性，PaO2、Hb下降越明显，COPD患者的瞬时记忆下降越严重。