恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗HBeAg阳性失代偿期肝硬化患者的疗效分析

田昊 宫雪莲 丁坤

1烟台市奇山医院药剂科，烟台 264000；2烟台市奇山医院肝病二科，烟台 264000

乙型肝炎病毒（HBV）是导致肝硬化的主要原因，HBeAg阳性失代偿性肝硬化是指肝功能处于该病的晚期阶段，会引起上消化道出血、感染等并发症，严重者出现肝性脑病，若不及时处理，会严重损害患者的身心健康［1］。目前，治疗该疾病的药物为核苷类药物，首选恩替卡韦。恩替卡韦能抑制HBV-DNA的复制、改善肝功能等，临床上应用广泛。单一的西药治疗临床疗效不明显，中医治疗临床疗效更显著、安全。恩替卡韦抑制病毒的发展，复方鳖甲软肝片具有保护肝功能作用，HBeAg阳性失代偿期肝硬化患者使用恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗，能改善肝功能、肝纤维化程度，提高生活质量［2］。本研究采用恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗HBeAg阳性失代偿期肝硬化，获得的临床疗效显著，现将结果报道如下。

资料与方法

1.研究对象

前瞻性选取2017年9月至2021年9月于烟台市奇山医院收治的100例HBeAg阳性失代偿期肝硬化患者作为研究对象，随机数字表法分为观察组、对照组，各50例。观察组男26例，女24例，年龄35～70（40.16±6.25）岁。对照组男30例，女20例，年龄 38～72（43.29±5.02）岁。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。纳入标准：（1）HBeAg呈阳性，符合《乙型肝炎防治》的失代偿期肝硬化诊断标准［3］；（2）肝硬化病情属于失代偿期阶段。排除标准：（1）存在交流障碍；（2）合并甲、丙型肝炎等肝脏疾病；（3）有其他脏器疾病；（4）对本次药物（恩替卡韦、复方鳖甲软肝片）过敏。

本研究获得烟台市奇山医院伦理委员会批准，（202204），患者签署知情同意书。

2.治疗方法

对照组患者服用恩替卡韦（国药准字H20100019，正大天晴药业集团股份有限公司）治疗，0.5 mg/次，1次/d。观察组在对照组基础上联合复方鳖甲软肝片（国药准字Z19991011，内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司）治疗，1次4片，3次/d。两组患者均服用1个疗程，每个疗程为2个月。

3.观察指标

3.1.临床疗效 根据患者症状改善情况进行评估，显效：患者临床症状消失，肝功能各项指标恢复正常，HBeAg转阴，后期随访没有复发；有效：患者临床症状减轻，肝功能各项指标水平下降，治疗期间无复发情况；无效：患者临床症状没有减轻，肝功能各项指标水平没有下降反而上升。总有效率=（总例数-无效例数）/总例数×100%。

3.2.生化指标 两组患者于住院当天及出院时凌晨空腹抽取静脉血（2 ml），通过自动生化仪（型号DT-380）检查肝功能和肝纤维血清的变化情况。肝功能：丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）。肝纤维化血清指标：层黏蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（CⅣ）及透明质酸（HA）。

3.3.影像学检查 通过B超检查门静脉内径及脾厚度。

3.4.不良反应 记录患者在治疗期间出现恶心呕吐、腹部不适、头晕头痛、疲劳等不良反应发生情况。

4.统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件包处理。计量资料均符合正态分布，以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1.两组患者治疗后临床疗效比较（表1）

表1 两组HBeAg阳性失代偿期肝硬化患者治疗效果比较[例（%）]

观察组总有效率高于对照组（χ2=7.862，P=0.005）。

2.两组患者治疗前后肝功能指标变化比较（表2）

表2 两组HBeAg阳性失代偿期肝硬化患者治疗前后肝功能指标比较（）

表2 两组HBeAg阳性失代偿期肝硬化患者治疗前后肝功能指标比较（）

注：对照组给予恩替卡韦治疗，观察组给予恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗；ALT为丙氨酸转氨酶，AST为天冬氨酸转氨酶，ALB为白蛋白，TBIL为总胆红素；与同组治疗后比较，aP＜0.05

治疗后35.09±15.23 51.15±20.57 4.437＜0.001组别观察组对照组t值P值例数50 50 ALT（U/L）治疗前182.13±70.15a 184.47±72.62a 0.164 0.870治疗后90.35±35.52 127.96±48.32 4.435＜0.001 AST（U/L）治疗前179.35±68.54a 182.03±70.89a 0.192 0.848治疗后62.27±30.28 100.91±42.21 5.259＜0.001 ALB（g/L）治疗前22.77±5.02a 24.26±6.83a 1.243 0.217治疗后34.98±8.34 28.33±6.35 4.486＜0.001 TBIL（μmol/L）治疗前76.07±23.64a 78.27±24.21a 0.459 0.647

治疗后，两组患者ALT、AST、TBIL水平低于治疗前，ALB水平高于治疗前（均P＜0.05），且观察组治疗后ALT、AST、TBIL水平显著低于对照组，ALB水平显著高于对照组（均P＜0.05）。

3.两组患者治疗前后纤维化指标比较（表3）

表3 两组HBeAg阳性失代偿期肝硬化患者治疗前后肝纤维化指标比较（μg/L，）

表3 两组HBeAg阳性失代偿期肝硬化患者治疗前后肝纤维化指标比较（μg/L，）

注：对照组给予恩替卡韦治疗，观察组给予恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗；LN为层黏蛋白，PCⅢ为Ⅲ型前胶原，CⅣ为Ⅳ型胶原，HA为透明质酸；与同组治疗后比较，aP＜0.05

治疗后155.42±72.71 194.34±100.29 2.222 0.029组别观察组对照组t值P值例数50 50 LN治疗前 治疗后103.25±32.52 129.36±60.33 2.694 0.008 160.28±100.15a 162.47±100.25a 0.109 0.913 PCⅢ治疗前190.15±99.88a 193.07±101.25a 0.145 0.885治疗后96.17±30.28 120.08±52.16 2.803 0.006 CⅣ治疗前92.31±45.15a 94.16±46.68a 0.201 0.841治疗后56.12±26.19 78.33±30.22 3.927＜0.001 HA治疗前235.13±180.24a 238.87±183.58a 0.103 0.918

两组患者治疗后LN、PCⅢ、CⅣ、HA水平均低于治疗前（均P＜0.05），且观察组LN、PCⅢ、CⅣ、HA水平显著低于对照组（均P＜0.05）。

4.两组患者治疗前后门静脉内径及脾厚度比较（表4）

表4 两组HBeAg阳性失代偿期肝硬化患者治疗前后门静脉内径及脾厚度比较（cm，）

表4 两组HBeAg阳性失代偿期肝硬化患者治疗前后门静脉内径及脾厚度比较（cm，）

注：对照组给予恩替卡韦治疗，观察组给予恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗；与同组治疗后比较，aP＜0.05

门静脉内径脾厚度治疗后3.27±0.39 4.33±0.31 15.045＜0.001组别观察组对照组t值P值例数30 30治疗前1.62±0.25a 1.71±0.31a 1.598 0.113治疗后1.03±0.18 1.35±0.27 6.973＜0.001治疗前4.89±0.73a 4.78±0.67a 0.785 0.434

两组患者治疗后门静脉内径及脾厚度均低于治疗前（均P＜0.05），且观察组治疗后门静脉内径及脾厚度显著低于对照组（均P＜0.05）。

5.两组患者用药安全性比较（表5）

表5 两组HBeAg阳性失代偿期肝硬化患者不良反应比较[例（%）]

两组不良反应比较，差异无统计学意义（χ2=1.000，P=0.317）。

讨 论

近些年，HBV感染是失代偿期肝硬化的主要原因。失代偿期肝硬化的病死率逐渐升高，高达80%以上。亚洲、欧洲、北美等有些国家的肝病学会更新了肝炎的诊治，明确指出失代偿期肝硬化患者应给予抗病毒治疗［4-5］。因为失代偿期肝硬化患者的HBV-DNA复制处于高水平，而促进病情发展最重要的原因是肝细胞坏死和炎症发展，所以对患者进行抗病毒治疗是有必要的。抗病毒治疗是改善肝功能、抑制病毒的复制、减少肝脏的需求及降低肝癌的发生率［6-7］。抗病毒药物有核苷类和干扰素两类药物。干扰素治疗会出现很多不良反应，严重者出现肝功能衰竭，不适用于抗病毒治疗［8］。目前，核苷类药物被广泛应用于临床，主要有替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯等。有研究表明，核苷类药物能延缓疾病的发展、改善肝功能等特点［9-10］。随着中西结合治疗的发展，临床上对失代偿期肝硬化患者结合中西治疗后，获得的临床效果显著。

恩替卡韦属于核苷类药物，能和三磷酸脱氧鸟嘌呤竞争，转变为三磷酸核苷药物，恩替卡韦能抑制HBV-DNA聚合酶的反转录酶活动，从而达到抑制HBV复制［11-12］。此外，恩替卡韦还具有耐药性低、生物利用率高等特点，同时恩替卡韦的耐药性需要3个基因点的变异才能进行。有研究表明，恩替卡韦在治疗失代偿期肝硬化患者中，能抑制病毒的复制，延长患者的生长期，为肝脏移植赢得更多时间，临床效果更好［13-14］。

复方鳖甲软肝片是临床上常见治疗肝硬化药物，由鳖甲（制）、莪术、赤芍、当归、三七、党参、黄芪、紫河车、冬虫夏草、板蓝根、连翘组成。其中党参和三七具有活血化瘀、改善肝功能循环、降低门静脉压作用［15］；当归、赤芍可化淤血通经络、清热解凉；连翘清热解毒、明目消积，同时达到消肿效果；黄芪微温，健脾固表、利尿，能提高血浆白蛋白水平，从而增加肝白蛋白的合成；鳖甲是动物鳖的背，有滋阴、退热除蒸等功效，能减轻纤维化程度，保护纤维化，降低羟脯酸含量［16-17］；紫河车具有益气养血之功效；莪术有健脾补气、活血化瘀之功效［18］。其成分合用，具有化瘀解毒、破行血气、滋阴减阳的功效，还能抗肝纤维化及保护肝脏的作用，在临床上取得很好的临床效果。

本研究结果显示，观察组临床疗效高于对照组（P＜0.05），说明恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗HBeAg阳性失代偿期肝硬化患者可提高临床疗效。治疗后观察组的ALT、AST、TBIL水平明显低于对照组，ALB水平明显高于对照组（均P＜0.05），说明恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片可有效抑制HBV的复制，控制肝硬化发展进程，从而保护肝功能。治疗后观察组LN、PCⅢ、CⅣ、HA水平与门静脉内径、脾厚度均低于对照组（均P＜0.05），说明恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片可改善肝纤维化，抑制病毒的发展和繁殖，从而延缓肝硬化进程。本研究还显示，两组用药不良反应差异无统计学意义，说明联合用药安全性较高，不会增加药物不良反应。

综上所述，恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗HBeAg阳性失代偿期肝硬化患者，能很好地控制HBV-DNA的复制，降低肝纤维化指标水平，同时减轻肝硬化程度，保护其肝功能，提高生活质量，同时用药具有较好安全性，不会明显增加用药不良反应，值得在临床中推广。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明田昊、宫雪莲、丁坤：研究实施、数据整理、论文撰写、统计学分析；田昊、丁坤：研究指导、论文修改、经费支持