肝硬化门静脉高压及静脉曲张出血无创预测的影像学研究进展

张正宇 谢兴武 唐先志 综述 陈光斌 审校

肝硬化是引起门静脉高压（portal hypertension，PHT）及其并发症的最常见原因［1］，PHT 患者最常见的致死性并发症是食管胃底静脉曲张破裂出血（esophagogastric varices bleeding，EVB），每年约10%～30%肝硬化患者出现EVB［2］。肝硬化并发食管胃底静脉曲张（esophagogastric varices，EV）患者首次出血后6 周内病死率可达20%，肝功能Child-Pugh C 级合并EVB 患者病死率高达30%～40%［3］。

慢性肝病是世界公共卫生问题之一，超过8亿人受其影响［4］，对慢性肝病患者的门静脉压力评估十分重要，特别是对高风险食管静脉曲张及出血风险的预测，意在早期预防肝硬化相关出血事件发生。Baveno Ⅵ共识指南［5］推荐肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）测量作为确诊PHT 的参考标准，内镜检查则作为确定食管静脉曲张是否存在和分级的参考标准，两者均是侵入性技术，且费用较高，限制了临床广泛应用。因此，采用无创性方法来替代HVPG 和胃镜检查在经济性、可行性和患者依从性方面体现出巨大潜在益处，但同时应当警惕无创性方法可能带来的误诊和不恰当治疗。近年来国内外有关肝硬化门静脉高压和出血风险的无创预测研究取得了一定进展［1,6,7］，其中影像学在无创诊断方面有着巨大潜力，本文综述了目前影像学在肝硬化PHT及EVB 无创预测方面的应用和存在的问题，并提出了可能的发展方向。

1 超声

1.1 常规多普勒超声

多普勒超声通过测量肝脾大小、门静脉内径（portal vein diameter，PVD）、门静脉血流速度（PV velocity，PVV）等可在一定程度预测PHT 及其并发症的发生［8］。以PVD 大于12.5 mm 诊断PHT 的特异度和敏感度都高达80%，而以PVD 大于16 mm诊断门脉高压的特异度、敏感度和准确率分别是72%、100%和91%［9］。肝硬化失代偿性门静脉低血流速度（PVV<12.8 cm/s）和反向门静脉血流出现是患者预后不良的预测指标［10］。Yao 等［11］研究表明PHT 组的PVV 和脾静脉流速（splenic vein velocity，SVV）均低于对照组，而PVD、门静脉流量（portalvenous blood flow，QPV）和脾静脉直径（SV diameter，SVD）均高于对照组。Bintintan 等［12］研究发现门静脉阻力、肝血流动力学指数（门静脉直径/门静脉平均血流速度）、脾门静脉指数（脾脏长径×脾脏短径/门静脉平均血流速度）是EV 的最佳预测因子。门静脉充血指数与HVPG 呈显著正相关关系，是预测门静脉压力的独立相关因素［13］。Yin 等［14］研 究发现脾静脉流量（splenic venous blood flow，QSV）与QPV 的平均比值是预测EVB 的独立相关因素。超声检查作为临床最常用的影像学检查之一，拥有经济、安全、便捷、可短期内多次使用等诸多优点，通过超声多普勒显像可以获取肝硬化患者诸多解剖学及血流动力学指标，这些指标能在一定程度上反映患者门静脉高压的严重程度，但这些指标受到多种因素影响，与门静脉高压之间的相关性存疑，医生通常只能根据经验进行判读。

1.2 超声弹性成像

超声弹性成像技术是超声检查中用于评估肝脏硬度（liver stiffness，LS）及脾脏硬度（spleen stiffness，SS）的常用技术［15］，主要包括瞬时弹性成像（transient elastography，TE）技术、二维剪切波弹性成像（2-dimensional shear wave elastography，2D-SWE）技术、声辐射力脉冲（acoustic radiation force impulse，ARFI）技术。一项前瞻性研究对88 例接受乙型肝炎相关肝硬化食管静脉曲张患者使用TE 技术测定LS，结果表明LS 和肝脏硬度-脾径-血小板计数评分（LS-spleen diameter to platelet ratio score，LSPS）可准确排除无食管静脉曲张的患者（ROC：0.894/0.926），区分中度和重度EV 患者（ROC：0.958/0.941）；此外，肝脏硬度值和脾径具有较好的EVB 预测能力（ROC：0.855/0.819）［16］。Tseng 等［17］研究发现LS、SS 与HVPG密切相关，LS、SS 预测临床显著门静脉高压（clinically significant portal hypertension，CSPH）（HVPG>10 mmHg）的ROC 分别为74.0 和91.79，LS、SS 分别以48.9、16.0 kPa 为截断值时诊断CSPH 的准确率分别为79%、75%，以SS 诊断CSPH 的准确性优于LS。Karagiannakis 等［18］利用2D-SWE 技术对64 例肝硬化患者进行SS 检查，发现SS 小于33.7 kPa可以较好排除高风险EV，ROC 为0.792（P<0.001）。另有研究发现利用2D-SWE 技术获取的LS 诊断EV 的AUC 为0.926，以20.1 kPa 为截断值时，敏感度和特异度分别为80.5%、77.5%，其准确性高于SS，2D-SWE 技术总体表现与TE 技术相当［19］。一项包含4 项ARFI 弹性成像研究共计486 例患者的荟萃分析显示ARFI 成像技术检测肝脏组织弹性的效能与TE 技术相当，总体敏感度和特异度分别为0.92 和0.72，诊断比值比（diagnostic odds ratio，DOR）和AUC 分别为30.5 和0.84［20］。TE 技术作为最先问世的超声弹性成像技术，其良好的诊断价值是目前学界较为认可的，已成为多项指南和共识推荐进行的检查。超声弹性成像的优越性很明显，但其局限性也同样较大，需要提出的是超声诊断的不确定因素较多，使超声弹性成像技术难以在临床广泛推广。

1.3 超声造影

超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是一种广泛用于临床的检查方式，检查时在患者血管中注入超声造影对比剂，以增强来自血管内的回声强度，达到观测与病变相关的血流信号改变的目的。对比剂经由肺循环及体循环到达肝动脉、门静脉、肝静脉，通过测量对比剂到达肝脏不同血管的时间，得出肝动脉到达时间（hepatic artery arrival time，HAAT）、肝静脉到达时间（hepatic vein arrival time，HVAT）、肝动脉-肝静脉渡越时间（hepatic arterio-hepatic vein transit time，HA-HVTT）、门静脉-肝静脉渡越时间（portal veino-hepatic vein transit time，PV-HVTT），这些指标与门静脉压力有一定的相关性［21］。Zocco 等［22］研究发现肝实质峰强度诊断CSPH 和严重PHT 的AUC 分别为1.000和0.981，以肝实质峰强度小于23.3 诊断CSPH 敏感度和特异度均为100%。目前超声造影受制于临床普及率、对比剂的使用、医师的技术、患者的接受度等多种因素影响，使超声造影很难在临床上推广，但超声造影在观测肝脏血供系统血流动力学方面有其他检查无法比拟的优势，如通过实时监测对比剂在血液的运动情况获取肝脏各血供系统循环时间等。

1.4 超声内镜

超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）可检测到肝硬化患者的胃左静脉和奇静脉血流，PHT 患者的奇静脉血流比正常人高4～6 倍，并与门静脉系统的压力直接相关，当取胃左静脉内径（left gastric vein distance，LGVD）大于5.35 mm 为截断值时，预测EVB 的AUC 为0.753，敏感 度90%，阴性预测值96.5%［23］。内镜超声能够获取一些在体表无法探查的组织信息，在侵入性方面与电子内镜相比虽无优越性，但其检测胃左静脉和奇静脉血流速度的能力对评估门静脉系统压力很有意义。

2 CT

2.1 常规CT 扫描

门体侧支血管形成是PHT 的常见表现，增强CT 可以有效定位门体侧支血管，有研究显示CT定位门体侧支血管的敏感度58%～96%，特异度45%～82%，而对小于3～5 mm 的门体侧支血管敏感度较低［24］。肝脏体积、脾脏体积、门静脉主干内径（main portal vein diameter，MPVD）、肠系膜上静脉内径（superior mesenteric VD，SMVD）及脾静脉内径（splenic VD，SVD）等与HVPG 存在一定程度的相关性。肝硬化发生后随着肝纤维化程度加重和肝细胞坏死，使肝脏体积逐渐缩小，肝脏体积与HVPG 存在负相关，但这一相关性的程度尚不明确。另有研究认为脾脏体积是代偿性肝硬化患者胃食管静脉曲张的独立预测因素［25］。以HVPG 大于等于12 mmHg 作为严重PHT 标准时，严重PHT组MPVD/SVD、SMVD/SVD 显著大于非严重PHT组（P＝0.015、0.038），SMVD/SVD、EV 和腹腔积液分级作为预测严重PHT 的相关变量，SMVD/SVD（OR：4.596）、EV（OR：4.135）、轻度腹腔积液（OR：3.051）和大量腹腔积液（OR：21.781）与严重PHT的相关性有统计学意义［26］。此外，门静脉系统血栓形成或闭塞的表现有助于PHT 的诊断，并且很容易通过常规影像检查发现。虽然大量研究讨论了形态学的改变与PHT 及EVB 的相关性，但单一的形态学表现通常不具备强相关性，各种比值或指数尤为繁杂，故目前仍然只能作为定性诊断。

2.2 CT 灌注成像

CT 灌注成像（CT perfusion，CTP）是一种功能成像技术，在注射碘对比剂后进行断层扫描，可定量分析组织内含碘量，从而计算局部组织的血流动力学。已有学者将其应用于肝脏灌注成像，采用不同CT 灌注算法可获取肝动脉血流、门静脉血流、肝灌注指数、脾动脉血流量（splenic artery blood flow，QSA）、脾血容量和脾清除率等肝、脾灌注参数。一项研究结果显示QSA 与HVPG 间的相关系数为-0.53，HVPG 与脾清除率之间的相关系数为-0.68，使用125 mL/min/100 mL 作为脾清除率的临界值，预测严重PHT（HVPG≥12 mmHg）的敏感度94%，特异度100%，肝灌注参数与HVPG 之间则无显著相关性［27］。

2.3 基于增强CT 的肝表面结节定量评估

肝硬化患者易形成肝硬化再生结节，结节的形成与肝纤维化的程度相关，基于增强CT 数据使用专用软件行横断面成像的肝表面结节（liver surface nodules，LSN）定量评估，最近被证明是一种有用的检测和量化预测CSPH 的方法［28］，具有很高的可重复性和准确性。一项回顾性研究发现，LSN 评分与HVPG 呈正相关，CSPH 组LSN 评分高于对照组，截断值为2.8 时，对诊断CSPH 的阳性预测值为88%，AUC 为0.88，在验证组中，LSN 评分为2.8对CSPH 的阳性预测值为86%，AUC 为0.87［29］。Sartoris 等［30］基于对LSN 评分进行1～15 次测量发现，取平均数或中位数对诊断CSPH 的AUC 无显著影响（P>0.05），在超过8次测量后LSN 评分只有轻微的变化，建议使用至少8 个有效的LSN 测量值取平均值诊断CSPH。

2.4 双能CT 成像

双能计算机断层扫描（dual-energy CT，DECT）可收集基于高能级和低能级不同光子光谱的两次吸收测量的组织表征信息，通过这种不同能谱下的组织X 线衰减变化来识别物质组成。DECT 可量化组织中碘的含量，这有助于定量评估炎症病例中内脏的强化程度，如轻度强化或明显强化，并分析组织血供状态和灌注信息。通过供应商的后处理软件可以获得以便于医生观察并突出显示物质信息的图像，如虚拟平扫（virtual non-contrast imaging，VNC）图像、碘图等。

通过DECT 碘定量可以评估肝脏血流动力学和肝功能，Dong 等［31］对46例肝硬化患者及22例正常人肝脏DECT 扫描获得的兴趣区碘密度（iodine density，ID）进行分析后发现，肝硬化患者标准化肝实质动脉期碘密度（normalized ID of liver parenchyma for arterial phase，NIDLAP）、静脉期脾实质碘密度（ID of splenic parenchyma for venous phase，IDSVP）、静脉期门静脉碘密度（ID of portal vein in venous phase，IDPVP）及肝动脉碘分数（arterial iodine fraction，AIF）相比正常人显著增加，而标准化脾实质动脉期碘密度（normalized ID of splenic parenchyma for arterial phase，NIDSAP）显著降低；肝功能Child Pugh A 级患者NIDLAP、AIF、IDSVP 和IDPVP 低于B 级和C 级（均P<0.01），且AIF 和NIDLAP与Child-Pugh 等级呈正相关，R 系数分别为0.71、0.46。由于基于DECT 的碘密度测量可以评估肝脾实质的血流动力学变化，因此DECT 具有无创评估PHT和EVB 的潜在可能性。

DECT 在弥漫性肝病评估中的作用正在不断涌现，包括肝铁、脂肪和纤维化定量。Marri 等［32］发现肝右叶标准化碘浓度（normalized iodine concentration，NIC）与METAVIR 肝纤维化分期有很强的相关性（Spearman 系数ρ=0.81，P<0.001）；不同METAVIR肝纤维化分期下的肝右叶NIC 诊断准确的AUC值为0.86～0.96；对于F1 期纤维化，以肝右叶NIC临界值为0.24 时诊断的敏感度85%，特异度83%；对于F2 期纤维化以肝右叶NIC 临界值为0.29 时诊断的敏感度84%，特异度81%。如果基于DECT 开发准确的肝纤维化分期技术，将有望取代MR 和超声弹性成像技术，仍有待进一步深入研究，同时，基于DECT 扫描的相关参数与门静脉系统压力的关系也需要更多研究进行阐明。

3 MRI

3.1 常规MRI 扫描

MRI 平扫及增强在形态学诊断上表现与CT相仿［24］，但相比于CT，MRI 可获得一 些有意义的特殊定量指标，如Hectors 等［33］利用肝特异性对比剂钆塞酸二钠的动态对比增强MRI（dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI）技术分别测量肝、脾实质在增强相和平扫相的T1弛豫时间，将两者弛豫时间之差记为ΔT1，与非CSPH 患者相比，CSPH 患者的肝脏ΔT1显著降低，同时发现以肝脏ΔT1（AUC=0.79）诊断CSPH 优于脾脏的ΔT1（AUC=0.69）；另外，中国门静脉高压诊断与监测研究组（Chinese Portal Hypertension Diagnosis and Monitoring Study Group，CHESS）采用非对比剂增强MRI制定的CHESS-DIS 评分模型在验证队列中与HVPG 呈正相关，诊断CSPH 的AUC 为0.846［34］。增强MRI 同样可以定量分析LSN，De Vos 等［28］进行的一项前瞻性研究采用钆贝葡胺对比剂利用对比增强MRI 技术检测LSN 评分诊断CSPH，显示出与增强CT 相似的诊断效能。

3.2 MR 灌注加权成像

MR 灌注加权成像（perfusion-weighted imaging，PWI）通过扫描确定对比剂通过组织的浓度，绘制时间-浓度曲线，来计算兴趣区的灌注情况，随着肝硬化的进展，门静脉供血相对肝动脉供血减少，PWI 可以敏锐捕捉这一改 变。Ding 等［35］通过对食蟹猴肝脏进行MR-PWI 检查并获取对应器官标本病理检查这一研究发现，PWI 多种定量、半定量参数与肝脏纤维化分期有相关性，定量参数肝动脉灌注指数（hepatic arterial perfusion index，HPI）随肝纤维化的进展而增加，不同纤维化分期各组间HPI 有显著差异；并且达峰时间（time to peak，TTP）与肝纤维化分期呈正相关，半定量参数中TTP在诊断肝纤维化的效率最高。虽然PWI 对肝纤维化体现出较高诊断价值，但其与门静脉压力的相关性还有待进一步研究，且预设参数、扫描方法、模型计算都需要统一标准。

3.3 相位对比MRI

MRI 可实现可视化和直接评价门体侧支循环的血流动力学参数，如单位时间血流量和血流速度，以及相关技术包括二维相位对比MRI（2-dimension phase-contrast MRI，2D PC MRI）和使用矢量血流的四维血流MRI（4D Flow MRI）。2D PC MRI主要用于心血管成像，目前也已被用于评估PHT患者肝动脉、门静脉系统、脾脏及其他内脏循环中的血液流量。有研究发现，PHT 患者肝动脉、肠系膜上动脉血流量增加，门静脉流量减少或不变，肝动脉、门静脉血流和肝段下腔静脉计算的肝总血流量与HVPG 没有直接相关。然而，通过下腔静脉减法计算的肝动脉血流分数与HVPG 具有较强的相关性（r=0.78，P=0.014）［36］。4D Flow MRI 是2D PC MRI 的扩展，与2D PC MRI 相比，其主要优点是能直接测量感兴趣血管的任何截面的血流。PC MRI 相比于超声可以排除检查手法和操作经验带来的测量误差，然而，缩短检查时间、供应商软件支持是采用PC MRI 作为PHT 的诊断和预后判断手段的前提，其与侵入性参考标准的相关性也有待更多验证。

3.4 磁共振弹性成像

磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）通过将剪切波的传播编码到MR 相位信号中来定量评估组织硬度，采用MRE 技术进行肝脏扫描用于PHT 和食管静脉曲张的预测是一个新兴的研究领域。最近一项Meta 分析［37］发现，使用MRE 测量的LS 和SS 在预测CSPH 方面具有较高的诊断性能（AUC=0.88、0.90），而在预测EVB发生时，LS 的诊断性能降低（AUC=0.76），相比之下SS 则依然拥有较高诊断性能（AUC=0.89），MRE检测的LS、SS 可作为预测临床显著门脉高压的补充无创评估工具，特别是SS，具有更高的诊断价值。Jhang 等［38］的研究也证实了这一点。但其中值得注意的是肝再生结节可能会对MRE 检测LS 准确性产生影响，Cannella 等［39］研究发现含结节性再生性增生无纤维化或轻度纤维化（肝纤维化分期F0～F1）组MRE 方法测量所得LS 显著大于非晚期纤维化（F0～F2）组，而显著小于晚期纤维化（F3～F4）组，这表明在使用LS 进行纤维化的非侵入性诊断时NRH 可能是一个混杂因子。尽管MRE 在肝硬化和肝纤维化的诊断和分级中具有很高价值，甚至能一定程度上代替肝穿刺活检［40］，但对于不同肝硬化分级对应硬度值没有形成共识。

4 核医学

4.1 直肠-门静脉显像

99m锝-甲氧基异丁基异晴（technetium-99m methoxyisobutylisonitrile，99mTc-MIBI）核素直肠-门静脉显像方法已被长期使用，检查时经直肠注射99mTc-MIBI 显像剂给药，获得放射性示踪剂流入肝脏（TTL）和心脏（TTH）的运输时间，并计算TTL 和TTH 之间的时间差（time difference between TTL and TTH，TDLH），同时测量分流指数（shunt index，SI）。有研究［41］发现在21 例中，EV 患者的HVPG（P=0.028）、TTL（P=0.018）、TDLH（P=0.003）和SI（P=0.033）更高，HVPG、TDLH 的诊断EV 的AUC 分别为0.80、0.88，且TDLH 与EVB 显著相关（P=0.004）。

4.2 肝-脾试验

核素肝-脾试验是一项非侵入性的核医学成像研究，其经静脉注射放射性示踪剂99mTc-硫胶体到患者体内，可以根据被每个器官的吞噬细胞吞噬的放射性示踪剂的数量和位置来用于评估患者的肝脏和脾脏。在单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）或正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography，PET）图像中以显示肝脏和脾脏的解剖结构和功能状态。虽然随着CT、MRI 和超声成像的出现，核素肝-脾试验已应用较少，但其检查成本相对低廉，还可用于诊断肝血管疾病，如不能接受静脉造影检查的Budd-Chiari 综合征患者［42］。过去核医学医师在肝-脾试验中根据图像仅凭肉眼主观判断脏器摄取放射性示踪剂剂量，近年来衰减校正的SPECT 扫描拥有了对在脾脏和肝脏中摄取的放射性示踪剂剂量进行定量的能力，还提供了肝脏和脾脏的三维图像，使人们对肝-脾试验重新产生了兴趣。

5 影像组学

近年来影像组学的概念逐渐兴起，影像组学的出现也为门静脉高压的无创诊断提供了新的思路和方向［43］。Tseng 等［44］以169 名受试者为实验队列，建立了基于肝、脾和联合特征的放射组学门静脉压（radiomics portal venous pressure，rPVP）模型，结果显示rPVP 诊断CSPH 的最佳截断值为29.102mmHg，相应的敏感度为73.5%，特异度92.9%，AUC 为0.866。Liu 等［45］利用深度卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）分析患者肝、脾图像，包括679例参与者的CT 图像及271 例参与者的MR 图像，结果显示基于CT 的CNN 分析诊断CSPH 在训练集AUC 为0.998，验证集AUC 为0.912，测试数据集AUC 为0.933，基于MR 的CNN 分析诊断CSPH在训练集AUC 为0.995，验证集AUC 为0.924，测试数据集AUC 为0.940。CHESS 进行了一项前瞻性多中心研究，其基于CT 血管造影利用三维重建模型和流体动力学计算方法开发了一种预测HVPG的虚拟HVPG 模型，该模型在训练队列中预测CSPH 的AUC 为0.83，该诊断性能在验证队列中得到了证实，AUC 为0.89，且具有良好的重现性，该模型与HVPG 之间有良好的相关性［46］。人工智能在医学领域的应用越来越广泛，影像组学研究也在不断深入，各种不同的辅助诊断软件已获得了一定程度普及，放射组学和基于人工智能的PHT 评估方法都有令人鼓舞的结果。然而，迫切需要为非相关专家临床医生提供匹配TE 解释的易用性和简单性的工具。

6 综合预测模型

目前预测门静脉压力或高风险EV 的无创检查方法在不断涌现，多参数或多学科联合的无创诊断模型会具有更大优势。目前比较成熟的联合模型如联合LS、SS 和血小板计数的比值评分［LSPS=LS（kPa）×脾长径（cm）/血小板计数（mm3）］，一项Meta 分析［47］的结果表明LSPS 在检测EV 方面优于LS，具有更高的敏感度（0.91 比0.85）、特异度（0.76 比0.64）、DOR（3.35 比2.26）和AUC（0.851 比0.817），对于高风险EV，SS 敏感度最高，LSPS 的特异度最高。Tseng 等［48］报道提出一种联合白蛋白计量、天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数和肝脏体积的HVPG 预测模型，该模型预测CSPH敏感度80.4%，特异度76.2 %，ROC 为0.810。Mitsuka 等［49］使用MRE 获得LS，并与吲哚菁绿15 min 清除率和血小板计数构建预测肝纤维化的联合模型，与各孤立变量相比该模型显示出更好的预测能力，准确性较高。另一方面，列线图临床预测模型为多种疾病的诊断和预后评估提供了广阔的发展前景［50］，构建一个列线图预测PHT或EVB 的列线图模型拥有实际应用价值。Liu等［51］联合血小板计数、血红蛋白、白蛋白与球蛋白比值、空腹血糖、血清氯化物和计算机体层成像门静脉直径等多个指标构建了预测EVB 的列线图模型，该模型C 指数在训练队列中为0.893（95%CI：0.872～0.915），验证队列中为0.878（95%CI：0.838～0.919），临床决策分析曲线和临床影响曲线表明，该模型能给患者带来显著的净收益。

7 展望

理想的评估门静脉压力和预测EVB 的诊断检测方法应该具备无创性、操作简单方便、可重复性好、性价比高、便于长期随访等优点，且能较为准确监测PHT 的发展和预测EVB 风险。目前影像学是主要的研究方向之一，常规超声、CT 平扫和增强、MRI 平扫和增强在形态学评估方面贡献突出。但也存在两个主要问题：一是超声成像的主观影响因素较多，二是形态学的预测价值仍然存疑。各种功能性影像学成像则基于其定量分析血流学变化能力展现了更高的预测价值，但功能性影像学成像也存在诸如参数不同、样本量少、诊断标准不一致等问题。放射组学和基于人工智能的PHT评估方法有着令人瞩目的成果，然而，模型的训练需要的数据量不可小觑，且迫切需要为非相关专家临床医生提供易用和方便解释的工具。在多学科多手段无创诊断方法蓬勃发展的今天，联合应用非侵入性技术和影像组学可能会成为未来预测肝硬化临床显著门静脉高压和出血风险的选择之一。