外用西罗莫司治疗儿童体表微囊型淋巴管畸形20例临床观察

徐伟洋,解芳,赵磊,皮梦奇,徐淼,丁语

淋巴管畸形(lymphatic malformation, LM)既往称“淋巴管瘤”,是一种常见的先天性脉管畸形,会造成局部疼痛、感染、出血、功能障碍,甚至危及生命[1]。依据囊腔的大小,可将淋巴管畸形分为大囊、微囊和混合型[2]。根据淋巴管畸形的分类、分布及疾病严重程度等的不同,其治疗方法也呈现多样性,目前尚无一致的治疗指南。硬化治疗因创伤小、恢复快而逐渐替代传统的手术治疗,但微囊型淋巴管畸形往往疗效较差[3]。西罗莫司(sirolimus)是哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂,对含有淋巴管成分的病灶反应良好,可通过抑制mTORC1活性调节淋巴管内皮细胞的增殖、黏附及迁移,在淋巴管发育过程中发挥关键作用[4]。目前已有很多研究证实了外用西罗莫司治疗儿童脉管畸形的有效性和安全性[5],其中以微囊型淋巴管畸形的治疗效果最佳[6]。本文通过回顾性分析,筛选仅体表皮肤单系统受累的微囊型淋巴管畸形,予外用西罗莫司治疗,对比治疗前后的临床变化程度,监测治疗期间的药物不良反应,分析外用西罗莫司的有效与安全性及可能影响疗效的相关因素,现总结如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 2020年9月—2022年9月郑州大学附属儿童医院介入血管瘤血管外科收治儿童体表微囊型淋巴管畸形共20例,男9例,女11例,就诊时年龄4～15岁,均符合体表微囊型淋巴管畸形诊断标准[7]。20例患儿中有11例患儿在外用西罗莫司治疗前采用过其他治疗方法如药物硬化、激光、手术等,治疗效果不佳。入组病例纳入标准:①患儿病灶仅累及体表,未涉及体表皮肤外其他组织及器官;②遵医嘱规律用药并定期随诊;③病理诊断:符合微囊型淋巴管畸形。排除标准:①外用西罗莫司治疗前4周内未行其他治疗方法如:手术、硬化剂注射、激光等;②对西罗莫司辅料成分或/和大环内酯类药物过敏者;③排除皮肤湿疹、尖锐湿疣等其他疾病。告知患儿家长外用西罗莫司的疗效、不良反应及可能存在的风险等,并签订特殊用药知情同意书,本研究经河南省儿童医院伦理委员会批准(审批编号:2022-K-102)。

1.2治疗方法 取西罗莫司胶囊4粒(0.5 mg/粒,宜欣可,华北制药股份有限公司),弃掉胶囊壳,将囊内颗粒碾碎成粉末后,充分混匀于2支开塞露(10 mL/支,信龙,上海运佳黄浦制药有效公司),配置成西罗莫司制剂。告知患儿家长用药相关注意事项后,给予全部入组患儿西罗莫司制剂外用于病灶处,2次/d。用量依据病灶的面积决定,一单位约0.5 g制剂,可用于成人约双手掌面积大小的病灶范围[8]。

1.3治疗后随访 每周门诊随访,随访12周以上,随访内容包括:①影像学检查(局部超声/MRI)对比治疗前后病灶的范围、血流变化情况;②皮损处拍照:注意外用药物治疗前后留存照片光线和角度一致,从视觉角度评估病灶变化情况;③监测治疗后西罗莫司血药浓度及不良反应等。

1.4疗效及安全性评估 治疗开始前、治疗后12周,由两名高年资主治医师职称以上的医生通过视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)、影像学检查等方法观察对比病灶的颜色、直径、疼痛等改善情况。在治疗后12周通过国际通用四级分类对以上指标进行疗效评估[9]。其中,Ⅰ级:无效或稍改善 0～25%,Ⅱ级:26%～50%,Ⅲ级:51%～75%,Ⅳ级:76%～100%,Ⅱ级及以上均为有效。治疗期间观察用药区域有无红斑、水肿、瘙痒等不适。治疗后4周、12周监测西罗莫司血药浓度,在治疗过程中如出现肝肾功能异常、感染、伤口愈合延迟等不良反应,立即行血药浓度检测,并追溯患儿用药情况。

2 结果

2.1一般情况 本组20例患儿均外用西罗莫司治疗12周以上,患儿病灶均有不同程度缩小,最终疗效评价显示有效19例,有效率95.00%(19/20),其中1例疗效稍改善。20例患儿中,女11例,男9例,年龄4～15岁,平均年龄(8.20±2.78)岁;病程1～6年,平均(47.45±19.73)个月。皮损部位:腰部4例,胸壁3例,下肢6例(大腿、膝关节、小腿、足部),上肢5例(上臂、前臂),臀部1例,龟头1例。9例主诉有疼痛症状,3例破溃,3例瘙痒。11例有手术切除、激光治疗、压力治疗、局部注射(平阳霉素)等既往病史,均未见明显改善,病灶有进一步加重的情况。

2.2疗效评估 治疗12周时,最终疗效评价,疗效等级Ⅳ级7例(图1),Ⅲ级7例(图2),Ⅱ级5例(图3),Ⅰ级1例。彩色多普勒超声评估7例患儿同一病灶治疗前最大直径为(2.61±0.89)cm,治疗后12周为(1.54±0.86)cm。治疗后数值均小于治疗前(t=2.30,P<0.05);疼痛变化情况:9例患儿主诉疼痛,治疗12周后评分疼痛评分为0.56±0.53较治疗前(2.33±0.50)显著降低(t=7.34,P<0.05)。

Before treatment, purplish red soft patches could be seen in the right waist, and several diffuse reddish “vesicular” lesions could be seen on it; After 12 weeks of external application of sirolimus, the “vesicular” lesions basically subsided, and the purple patches became lighter and thinner; efficacy evaluation: grade Ⅳ

Before treatment, several “vesicular” papules scattered on the skin of the left chest wall appeared, some of them were skin color, and some were dark red; After 12 weeks of treatment, “vesicular” papules subsided more than half, the color of the papule obviously faded, and the efficacy evaluation: grade Ⅲ

Before treatment, small “vesicles” distributed around the urethral orifice could be seen at the glans penis,some of which were skin-colored and some of which were purplish red due to bleeding; After 12 weeks of treatment, the “vesicles” were further reduced, the evaluation of curative effect: grade Ⅱ

2.3影响单因素分析 患儿的性别、年龄、病程、伴随症状、病灶部位、大小(7例患儿病变前直径)对疗效的影响差异无统计学意义(均P>0.05),见表1。

2.4安全性分析 20例患儿在随访治疗过程中,共发生3例不良反应,其中1例用药后有轻度瘙痒感,1例出现红斑,1例出现烧灼感,外用过程中均未出现破溃、渗出、色素沉着及新瘢痕形成等严重不良反应。后嘱患儿家长将西罗莫司制剂冷藏(5 ℃)保存后使用,对症治疗后均得到明显改善。20例患儿外用西罗莫司制剂治疗4周时西罗莫司血药浓度均值为1.35 ng/mL,12周时为1.22 ng/mL,所有患儿均低于2.0 ng/mL。

3 讨论

淋巴管畸形(lymphatic mal fo rmation, LM)又称为“淋巴管瘤”,是一种淋巴管系统的低流速脉管畸形。脉管性疾病严重程度不一,病灶范围从皮肤表层到皮下软组织,可累及全身各个部位,75%发生

表1 西罗莫司治疗儿童体表微囊型淋巴管畸形的疗效及影响因素分析 例(%)

在头颈部,部分甚至延伸到四肢及躯干。依据囊腔的大小,可将淋巴管畸形分为大囊型、微囊型和混合型,其中微囊型淋巴管畸形是由多个体积<2 cm3的囊腔构成。淋巴管畸形的发病率通常为1/4 000～1/2 000[10],暂未发现有种族及性别差异。淋巴管畸形的治疗方法多种多样,常用治疗手段包括手术、激光、硬化剂注射等。目前认为淋巴管畸形的治疗方法应当针对解决功能限制、审美和疼痛等相关问题进行个体化设计。体表微囊型淋巴管畸形由于发病率低且病灶相对较实质性,常用治疗方法常常有较大缺陷,往往效果不佳[11]。

淋巴管畸形发生的确切病因不明,目前认为是因体细胞突变导致雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路激活,mTOR调节细胞生长、迁移,进而导致淋巴管系统非恶性的增生及扩张,最后形成淋巴管畸形组织。雷帕霉素(西罗莫司)作为mTOR的靶点抑制剂,能针对性的治疗含有淋巴管成分的病灶,可成为有潜力的候选治疗用药[12]。口服西罗莫司治疗脉管畸形效果较好[13],外用也具有很明显的疗效。近年来,国内有文献报道外用西罗莫司有效治疗各类脉管畸形如淋巴管畸形、静脉畸形、淋巴管-静脉畸形等[14];1例手术治疗后复发的微囊型淋巴管畸形,外用西罗莫司治疗3个月后病灶完全消失,随访6个月未见复发[15]。国外也有大量关于外用西罗莫司治疗难治性淋巴管畸形的有效病例[16-17]。在本研究中,20例患儿均选择外用西罗莫司治疗,其中19例有效,1例治疗后稍改善;7例患儿治疗12周后病灶最大直径较治疗前有明显缩小;9例伴有疼痛的患儿,治疗后疼痛较前明显改善;因此得出结论,体表微囊型淋巴管畸形患儿在外用西罗莫司治疗后,无论是皮损外观、临床症状,还是美观问题均有明显改善,而该结论也与以上文献报道基本一致[14-17]。在治疗及随访过程中,有3例出现轻度用药部位不适,均未出现严重不良反应。在4周及12周随访时,西罗莫司血液浓度均低于2 ng/mL,远低于可导致免疫抑制作用的最低剂量(4 ng/mL)[18]。

综上,外用西罗莫司治疗儿童体表微囊型淋巴管畸形疗效好,安全性高,具有很好的临床应用前景。但本研究纳入病例较少,未来需增加病例数并开展多中心前瞻性研究继续探索。另外,由于外用西罗莫司治疗儿童体表微囊型淋巴管畸形的血药浓度、最佳剂量等还未规范,临床医生在使用时需更加谨慎,密切观察病情变化并积累用药经验,以使更多的患儿受益。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。