医药卫生领域Top10工程开发前沿发布

潘锋

工程前沿是指对工程科技未来发展有重大影响和引领作用的关键方向，是培育工程科技创新能力的重要指引，具有前瞻性、先导性和探索性的特征。中国工程院等日前发布《全球工程前沿2022》报告（简称“报告”）。报告围绕机械与运载工程、医药卫生等9 个领域，共研判93 项工程开发前沿。其中，医药卫生领域课题组组长为中国工程院院士陈赛娟教授，院士专家组成员包括张伯礼院士、王辰院士、陈香美院士、张志愿院士、王琦院士、宁光院士等。医药卫生领域组所研判的医药卫生学领域Top10 工程开发前沿涉及基础医学、临床医学、药学、中药学、医学信息学与生物医学工程等学科方向，其中，新兴前沿包括体内基因编辑技术、单碱基编辑器的开发与应用、靶向蛋白降解剂、可溯源标记多重单细胞测序技术；作为传统研究深入的前沿包括基于类器官技术的药物筛选、AI+ 手术机器人、中药药效物质高效发现技术体系、植入式柔性脑机接口技术、干细胞体外扩增培养体系的建立和基于多模态生物医学大数据的肿瘤风险智能评估关键技术。

药物筛选新技术

Top1—基于类器官技术的药物筛选。类器官是利用人体组织干细胞或患者肿瘤组织建立的具有稳定表型和遗传学特征的重要体外模型，并能长期稳定传代培养。自 2009 年研究者建立了首个小鼠肠类器官以来，经历了十余年的飞速发展，类器官技术在精准医疗、再生医学、药物筛选和疾病建模等领域大放异彩，在全球范围内已经显示出强大的发展潜力。

目前，基于类器官技术的药物筛选仍存在以下问题亟待解决：构建各种类器官及疾病模型的问题；构建复杂类器官模型的问题；类器官培养基和基质胶商品化生产的问题；类器官培养和药物筛选标准化和自动化的问题；类器官多维度检测手段开发的问题；类器官高内涵成像和分析技术的问题；对人体来源的类器官追踪、监督和管理规范问题，社会认可度和伦理审查制度问题。中国在类器官领域的研究和应用起步稍晚，但具有丰厚的科研积累，并获得了政策和监管层面的高度重视和支持，发展前景广阔，加速推动我国类器官技术的产品转化和临床应用，必将为药物研发和精准医疗带来新突破和希望。

Top5—靶向蛋白降解剂。靶向蛋白降解（proteolysis targeting chimeras， PROTAC）是一种通过异双功能小分子化合物将细胞内的靶蛋白和E3 连接酶拉近，利用泛素—蛋白酶体系统诱导靶蛋白选择性降解的新技术。PROTAC技术可以克服小分子抑制剂、抗体、细胞疗法等无法触及的靶点，如不可成药靶点、小分子药物耐药靶点、具有支架功能的蛋白等，因此 PROTAC 已成为新一代药物开发的创新策略。PROTAC 技术目前已成为药物研发的前沿技术，包括激酶、转录因子、受体等130 多个靶点可以利用 PROTAC技术实现降解。

欧美不仅有多家初创及已上市的生物技术公司专注于PROTAC 药物开发，国际制药巨头也都纷纷加入PROTAC“赛道”，国内布局 PROTAC 技术的药企已有 20 余家。目前已有十余款PROTAC 药物进入临床阶段，但 PROTAC 新药整体尚处于研发早期阶段。PROTAC 分子适应证未来不仅局限于肿瘤学，也在向炎症、免疫疾病、神经退行性疾病、激发抗癌免疫反应、抗病毒等不同领域扩展， 同时，各种创新型的 PROTAC 分子、分子胶或相似作用机制的降解技术也在不断涌现。靶向蛋白降解剂有望成为独立于传统小分子抑制剂、生物大分子、细胞治疗外的第四种主要的药物治疗形式。

Top7—中药药效物质高效发现技术体系。随着现代分析、分离技术的不断发展，色谱—质谱分析、色谱分离、核磁共振结构鉴定、多组学分析等技术手段正逐步被应用于中药药效物质发现领域，这对于促进中药物质基础研究和基于中药、天然药物资源的活性先导化合物及创新药物的发现起到了技术支撑作用。近年来，基于“组学思路”的中药体内代谢产物鉴定技术被广泛关注，基于计算机模拟的网络药理学越来越广泛地被应用于中药药效物质基础研究。今后，一方面，通过多模态、跨尺度观察中药对细胞表型、组织/ 器官结构形态以及机体功能影响，探寻多种组分/ 成分对机体多个子系统的作用及其协同效应，有望开辟中药药效物质研究新途径。另一方面，以中医药大数据为驱动，模型构建和生物信息技术为手段，针对中药治疗疾病多成分、多靶點的特性，可通过人工智能技术，深度解析中药“多成分—多靶点—多疾病”的关系等，为中药新药的研发提供新的研究路径。

基因编辑前沿技术

Top2—体内基因编辑技术。随着 CRISPR-Cas 技术的广泛发展和迅速进化，已经开发了用于哺乳动物细胞编辑的多种基因编辑工具，包括可编程核酸酶、碱基编辑器和先导编辑器， 这些基因编辑器已广泛应用于多种动物疾病模型，以探索基因编辑治疗的有效性和安全性， 近年来，多项人体临床试验印证了以 CRISPR为代表的基因编辑技术的广阔应用前景。相对于基因编辑工具本身的快速发展，其递送技术仍然是基因编辑治疗的最大瓶颈。因此，将基因编辑组分有效递送到动物和人体内，是推进体内基因编辑技术临床应用的关键步骤。

研究人员发明了几类能够克服复杂分子障碍的细胞内递送工具。目前最先进的递送系统包括腺相关病毒（AAV）递送、脂质纳米颗粒（LNP）递送和病毒样颗粒（VLP）递送，可以达到体内递送的主要标准，因此很适合基因编辑器的体内递送。2021 年6 月，《新英格兰医学杂志》报道了世界首例体内 CRISPR 基因编辑治疗的安全性和有效性临床数据， 新的体内基因编辑疗法正迅速走向临床。

Top3—单碱基编辑器的开发与应用。单碱基编辑器是CRISPR-Cas 系统与碱基脱氨酶结合开发出来的新一代基因编辑工具， 由于能够实现特定位点单碱基的替换，以及对基因组的编辑过程中不需要切割 DNA 双链，因而相比于CRISPR-Cas9 等传统人工核酸酶系统，单碱基编辑器具有更高的精确性和安全性等优势，已成为当前基因编辑领域的研究新热点，被广泛应用于各种动物、植物和微生物的基础与应用研究中。在生物医药领域，单碱基编辑器已在基因功能研究、蛋白定向进化、谱系示踪、疾病模型构建、基因治疗等方面展示出了重要的应用价值。目前，碱基编辑器已被成功应用于各种体外和体内治疗性基因编辑，通过纠正致病点突变，或插入单核苷酸变异达到预防或治疗疾病目的。

细胞测序与培养技术广阔前景

Top— 6可溯源标记多重单细胞测序技术。可溯源标记多重单细胞测序技术（lineagetraceablemultiplexed single-cell sequencingtechnology）是一类通过高通量单细胞测序与计算分析，重建器官和组织中细胞谱系动态变化过程的新兴组学技术。可溯源标记多重单细胞测序技术通过整合近年来逐步发展起来的单细胞多重分子标签测序，单细胞多组学测序以及基于CRISPR 的细胞克隆分析技术，将与细胞谱系、细胞类型、分化状态等信息通过高通量测序数据分析解析出来，可获得正常组织与疾病组织中的细胞和分子调控图谱，也可从分子水平上推导细胞正常分化与异常病变的动态过程。

随着高通量单细胞测序技术的不断进步，可溯源标记多重单细胞测序技术已逐步应用于构建人类正常器官发育过程中的细胞图谱，在癌症研究中用于解析癌症初发与复发患者中癌细胞克隆与演变模式，为癌症精确诊断与治疗提供有效分子标记和客观指标。可溯源标记多重单细胞测序技术与癌症诊断与治疗，特别是对癌症复发患者样本的研究将有望提高肿瘤预后评估的准确性，同时推动癌症复发机制的基础研究与药物研发，成为精准医学的重要基础。

Top9—干细胞体外扩增培养体系的建立。干细胞扩增体系（stem cell expansion system，SCES）是干细胞分离纯化、形态学和分子生物学鉴定，以及使其数量增加并维持干细胞特性与功能的无菌细胞制备技术和设备，随着干细胞的研究不断深入及其体外扩增技术的多样化、标准化和规模化发展，SCES 已成为基于干细胞的生物医药基础研究及其转化医学发展的关键技术平台之一。其中，人诱导多能干细胞的SCES 有力地支撑了人类器官及智能人多器官芯片系统的构建研究，显示了其在人体生理病理模拟、新药研发等领域的应用前景。

建立干细胞的高效、安全扩增与筛选、赋能技术及相关试剂的规模化生产工艺，完善全面、精准的质量控制标准体系，进一步研发生物活性干细胞载体材料和全封闭式实时监控细胞状态并控制细胞扩增微环境的设备，将是突破 SCES 現有瓶颈的关键。SCES 与材料工程、成像技术、数控技术深度融合，将为众多临床疾病治疗以及药物筛选提供新策略，也将开启基于干细胞的可视化、可量化、可控化的新生物活性药时代。

智能技术与多学科深度融合

Top4— AI+ 手术机器人。AI+手术机器人（AI+ surgical robotics，AI+SR）是一种通过研究手术专用人工智能高级学习算法并赋能于手术机器人，使得手术机器人在无人干预下能够自主感知患者体内环境、自主实时决策手术方案、自主实施手术操作并以更高精度、安全性和效率全自主开展手术的新一代智能诊疗技术。随着人工智能与手术机器人技术的发展成熟，特别是手术专用学习数据集与训练模型、新型机器人构型设计与人机交互技术不断获得突破，AI+ 手术机器人技术将逐渐从实验室样机走入实际临床应用，有望在普外科、泌尿外科、心血管外科、胸心外科、妇科、骨科、神经外科、口腔科等多个领域得到广泛应用。

因AI+ 手术机器人在人类医疗健康领域的广阔前景，我国和欧美发达国家均高度重视对AI 与手术机器人技术研究的投入，瞄准重大疾病和关键临床技术中的“AI+ 手术机器人”解决方案，构建了“产学研用”协同创新机制。腔内动态环境下的术中实时引导、多模态信息融合感知、复杂手术环境下人机智能交互控制、多自由度灵巧型手术机器人构型与驱动技术、有限手术训练数据集标记与模型训练技术的开发，将是促进 AI+ 手术机器人技术突破的关键。AI+ 手术机器人技术是集医学、人工智能、机器人学、机械学、控制科学等多学科于一体的高端医疗技术，多学科的深度融合发展必将为众多重大疑难疾病的诊断和治疗带来新希望，在人类健康领域产生巨大的社会效益与经济效益。

Top— 8 植入式柔性脑机接口技术。脑机接口是大脑和外部设备之间创建的直接连接通路，是国际脑科学最前沿研究的重要工具，也是神经疾病临床诊治的重要手段。植入式脑机接口是一个复杂的系统，涉及电极、芯片、算法、植入等多种关键技术，包括生物器件集成电路制造技术，用于提高脑机接口记录带宽；超薄超柔电极制备技术，实现海量神经活动信号的长期稳定获取；神经信号模拟域特征提取技术，实现海量神经信号的实时探测、处理和压缩，大幅降低数字神经网络的规模和功耗；微创植入技术，自动躲避血管，减少植入创伤。脑机接口作为脑与类脑研究的核心技术，在前沿脑科学研究、重大脑疾病诊疗以及军事应用中发挥着不可替代的作用。科学研究方面，脑机接口作为新工具可进一步推动脑基础科学的持续进步，通过多脑区高通量神经数据记录绘制大脑有效性连接网络，解析新的神经环路；脑疾病诊疗方面，脑机接口可以通过提取与解码大脑神经活动实现人脑与神经假体之间的连接，达到替代肢体运动功能的目的，也可模拟并传输相应信号至目标位置，给出神经刺激达到神经修复的目的。

Top10—基于多模态生物医学大数据的肿瘤风险智能评估关键技术。基于多模态生物医学大数据的肿瘤风险智能评估是指基于宏观和微观尺度的海量多源（异构）生物医学大数据，利用高性能计算系统、生物信息技术、机器/ 深度学习方法及其他“IT+BT”融合技术动态地为恶性肿瘤的预防和诊疗提供全流程、可解释、高精度和可交互的风险评估和决策系统。肿瘤风险智能评估系统要求建立可扩展的高质量标准化数据集、智能医院资源规划系统、日常健康监测/ 随访系统、肿瘤影像学/ 生物组学/病理学检测方法、可信生物计算和多尺度数据可视化/ 分析工具（如肿瘤细胞及其微环境去卷积算法）、自然语言检索系统和专业知识库/ 数据库等软硬件平台，并提供复杂实验/ 模型验证体系和临床应用解决方案。需要为跨尺度多模态生物医学大数据收集、存储、共享、融合、深度挖掘、模型/ 标志物验证及临床应用提供理论、技术和平台支撑，以加速肿瘤风险评估新工具的构建。肿瘤智能化风险评估系统对于各类恶性肿瘤的动态监测、实时预警和早期筛查有重要意义。可以为健康人群、真实世界以及临床试验研究患者提供不同层次的疾病风险报告，是肿瘤早期干预以及全病程个性化治疗的基础。以美国癌症基因组图谱计划、癌症细胞系百科全书、英国生物样本数据库、人类蛋白质组和国际表型组计划等为代表的大科学项目为肿瘤的早期预防和精准诊疗提供了前所未有的机遇。未来，面向全癌种数据类型的共享平台建设、大规模电子病历系统的整合分析、面向多源数据和百万级别健康人群/ 疾病队列大数据研究的动态建模方法的提出是肿瘤风险智能评估产品取得突破的关键。（封面图为《全球工程前沿2022》报告医药卫生领域课题组专家组成员、中国工程院院士、上海交通大学医学院附属瑞金医院院长宁光教授）