慢性阻塞性肺疾病急性加重期并发呼吸衰竭危险因素的Meta 分析

顾馨雨，於江泉，杨艳霞，龚浩，周罗晶

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的疾病［1］。COPD患者平均每年发生0.5～3.5次急性加重，且慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）常并发呼吸衰竭，是患者死亡的主要风险因素，因此预防AECOPD并发呼吸衰竭一直是临床研究热点［2］。目前已有多项研究报道了AECOPD并发呼吸衰竭的危险因素［3-5］，但现有研究结果并不一致，且存在纳入样本量少、危险因素指标不全面等缺陷，因此有必要进行系统、全面的归纳和总结。本研究采用Meta分析方法探讨了AECOPD并发呼吸衰竭的危险因素，以期为预防AECOPD患者并发呼吸衰竭提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型：病例对照研究和队列研究；（2）研究对象为AECOPD患者，其中对照组为未并发呼吸衰竭的AECOPD患者，病例组为并发呼吸衰竭的AECOPD患者；（3）结局指标为住院期间是否并发呼吸衰竭，呼吸衰竭诊断标准为动脉血氧分压（partial pressure of oxygen，PaO2）＜60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［6］；（4）暴露因素：AECOPD并发呼吸衰竭的危险因素，至少有3篇文献进行报道。排除标准：（1）重复发表的文献；（2）研究类型为动物实验、综述、会议摘要、类文献或病例报告等的文献；（3）无法获取完整及有效数据的文献；（4）低质量文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、Medline、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、维普网、万方数据知识服务平台、中国知网公开发表的AECOPD并发呼吸衰竭危险因素的病例对照研究和队列研究，对照组为未并发呼吸衰竭的AECOPD患者，病例组为并发呼吸衰竭的AECOPD患者。检索时限为建库至2022-04-30。同时，追踪检索相应参考文献和搜狗学术、百度学术中符合纳入与排除标准的相关文献。采用主题词与自由词结合的方法进行检索。英文检索词包括：“pulmonary disease，chronic obstructive/chronic obstructive pulmonary diseases/COPD”“respiratory insufficiency/respiratory failure”“risk factors/influencing factor/related factor”；中文检索词包括：“慢性阻塞性肺疾病/COPD/慢阻肺”“呼吸衰竭/呼衰”“危险因素/影响因素”。

1.3 文献筛选与资料提取 由两名研究者按照文献纳入与排除标准独立进行文献筛选及资料提取，并进行交叉核对，意见不一致时先商量，若仍不能达成一致，则由第3名研究者协商裁定。使用自制电子表格提取资料，包括第一作者、发表年份、国家、研究类型、样本量（病例组/对照组）、危险因素〔年龄、吸烟史、COPD病程、住院天数、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、PaO2、动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、血清白蛋白水平、白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血尿素、血钾、BMI、糖尿病病史、高血压病史、心力衰竭、脑钠肽、心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、D-二聚体、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）评分〕。

1.4 文献质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价文献质量，其内容包括人群选择、可比性和结果评价3个类别，共8个条目，满分为9分，≤4分为低质量文献，5～6分为中等质量文献，≥7分为高质量文献［7］。

1.5 统计学方法 采用Stata 15.1软件进行Meta分析。计量资料测量指标的度量衡单位相同时采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI描述，计量资料测量指标的度量衡单位不同或均数相差较大时采用标准化均数差（standard mean difference，SMD）及其95%CI描述，计数资料采用OR值及其95%CI描述。采用Q检验和I2检验评估纳入文献的统计学异质性，若P＞0.1且I2＜50%表明各文献间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1或I2≥50%表明各文献间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，并分析异质性来源；采用随机效应模型与固定效应模型互换的方法进行敏感性分析；对于纳入某危险因素的数量≥10篇的文献，绘制漏斗图以评估其发表偏倚，同时进行Egger's检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果初步检索出文献1 943篇，剔除重复文献484篇；阅读题目和摘要进行初筛，剔除1 338篇；阅读全文进行复筛，剔除101篇。最终纳入Meta分析的文献2 0 篇［3-5，8-24］，其中英文文献3 篇［3-5］、中文 文献1 7篇［8-24］。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征和文献质量评价 纳入的20篇文献中，15篇［3-4，8-9，11-13，15-18，20-21，23-24］为队列研究，5篇［5，10，14，19，22］为病例对照研究；共纳入2 997例患者，其中病例组1 248例、对照组1 749例。共筛选出23种AECOPD并发呼吸衰竭的危险因素。文献质量评价结果显示，6篇文献［10，14，17，22-24］NOS评分为5～6分、14篇文献［3-5，8-9，11-13，15-16，18-21］NOS评分≥7分。纳入文献的基本特征和NOS评分见表1。

表1 纳入文献的基本特征和NOS评分Table 1 Basic features and NOS scores of the involved literature

2.3 Meta分析结果 Meta分析结果显示，FEV1降低、FEV1/FVC降低、PaO2降低、PaCO2升高、血清白蛋白水平降低、白细胞计数升高、中性粒细胞计数升高、CRP升高、有高血压病史、合并心力衰竭、脑钠肽升高、cTnT升高、D-二聚体升高、APACHEⅡ评分升高是AECOPD并发呼吸衰竭的危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 AECOPD并发呼吸衰竭危险因素的Meta分析结果Table 2 Meta-analysis results of risk factors of AECOPD complicated with respiratory failure

2.4 敏感性分析 敏感性分析结果显示，更换效应模型后各危险因素Meta分析结果未发生明显改变，除住院天数外其他危险因素的异质性检验结果没有发生明显改变，说明Meta分析结果基本稳健可靠，见表3。

表3 AECOPD患者并发呼吸衰竭危险因素Meta分析的敏感性分析结果Table 3 Sensitivity analysis results of meta-analysis of risk factors of AECOPD complicated with respiratory failure

2.5 发表偏倚 漏斗图分析结果显示，报道年龄、PaCO2的文献较对称地分布于直线两侧，未见明显发表偏倚，见图2～3。Egger's检验结果显示，t=0.15，P=0.882；t=0.87，P=0.392；提示无明显发表偏倚。

图2 报道年龄文献的漏斗图Figure 2 Funnel plots of literature reporting age

图3 报道PaCO2文献的漏斗图Figure 3 Funnel plots of literature reporting PaCO2

3 讨论

呼吸衰竭是AECOPD的常见并发症，易导致患者预后不良［25］。有研究报道，AECOPD并发呼吸衰竭患者住院期间死亡率为33.1%，在需要机械通气时，患者的死亡率甚至超过50%［26-27］。《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2017年更新版）》［2］表明，AECOPD是一种临床除外诊断，由于AECOPD的异质性，目前尚无单一标志物可预测其发生。尽早识别AECOPD并发呼吸衰竭的危险因素并进行干预，可改善患者的预后，提高存活率。

本研究结果显示，肺功能指标（FEV1、FEV1/FVC）及动脉血气分析指标（PaO2、PaCO2）是AECOPD并发呼吸衰竭的影响因素。肺功能检查是评估COPD严重程度和监测疾病进展情况最常用的手段，PaO2和PaCO2是评估患者缺氧及呼吸衰竭程度、酸碱失衡情况的重要指标，可用于预测呼吸衰竭发生风险［28-30］。COPD是容易反复发作的慢性消耗性疾病，患者的肺通气/血流比值严重失衡，从而导致严重缺氧和二氧化碳潴留［31］。在明确COPD诊断的前提下，当患者并发呼吸衰竭时FEV1/FVC会明显降低［32-33］。因此临床需要密切监测AECOPD患者的肺功能指标及动脉血气分析指标，以预防其并发呼吸衰竭。

本研究结果显示，血清白蛋白水平降低是AECOPD并发呼吸衰竭的危险因素，与CHEN等［34］研究结果一致。血清白蛋白水平可以反映身体的营养储备，而AECOPD患者营养不良发生率高达50%［35］。呼吸肌负荷随着气道阻力增加而增加时，会引起呼吸肌耗氧量的增加，进而引起患者呼吸困难；长期的低氧血症和高碳酸血症会引起胃肠道菌群失调与消化吸收障碍，营养物质消化吸收和氧化作用不充分，导致体质量严重下降［31，36］。因此，AECOPD患者确诊后应进行营养评估及干预，以改善营养状况。

COPD并不是单纯的肺部疾病，实际上是以气道炎症为核心的全身炎症性疾病。AECOPD的发病机制为气道高反应、炎症反应以及氧化应激反应，大量炎症物质的产生可引发支气管炎症，造成黏膜充血、管腔堵塞及气道重塑，进而导致低氧血症、二氧化碳潴留，甚至呼吸衰竭［37-38］。呼吸衰竭导致的低氧血症及高碳酸血症，又可引起细胞缺氧、缺血、功能障碍及坏死，诱发内环境紊乱和代谢功能异常，从而导致全身炎症反应综合征。多项研究证明，白细胞计数、中性粒细胞计数、CRP、降钙素原（procalcitonin，PCT）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等炎症指标有助于评估AECOPD患者病情、预测其结局［39-42］。本研究结果显示，白细胞计数、中性粒细胞计数、CRP升高是AECOPD并发呼吸衰竭的危险因素，而PCT、NLR、TNF-α等炎症指标由于相关文献数量不足，无法进行Meta分析。因此，临床应监测AECOPD患者多项炎症因子，以便及时了解患者炎症状态，评估其病情，从而预防呼吸衰竭的发生。

本研究结果显示，有高血压病史、合并心力衰竭及脑钠肽、cTnT、D-二聚体升高是AECOPD并发呼吸衰竭的危险因素。COPD反复发作使肺动脉压增高，导致右心负荷增大，出现心力衰竭症状。脑钠肽是诊断心力衰竭的敏感指标，当心房、心室及肺动脉压增高时会引起脑钠肽的合成和分泌增加［43］。脑钠肽的激活是呼吸衰竭发病的重要机制，AECOPD合并呼吸衰竭时，心脏负荷及室壁张力增加导致肺动脉压增高，血浆脑钠肽水平上升［44-45］。cTnT是心肌损伤的标志物，心功能受损后结构蛋白被分解，导致血清cTnT水平升高。对于AECOPD患者而言，心功能受损导致心脏负荷增加，可引发肺动脉高压，进而诱发呼吸衰竭。刘的剑等［46］研究发现，AECOPD合并呼吸衰竭患者cTnT水平明显升高，表明cTnT与AECOPD病情严重程度相关。D-二聚体是凝血功能指标，当AECOPD患者的D-二聚体升高时，其血液黏滞性升高，组织和细胞结合氧气的能力降低，导致CO2在体内滞留，并且D-二聚体升高会导致机体炎症反应，增加患者继发呼吸衰竭的风险。因此，临床需关注AECOPD患者的合并症，动态监测脑钠肽、cTnT、D-二聚体水平，采取有效措施以避免患者心功能受损，并及时进行抗凝治疗，以降低呼吸衰竭的发生风险。

APACHEⅡ是评估危重患者疾病严重程度的评分系统，由年龄、慢性健康状况和急性生理参数组成，其评分升高与患者死亡风险密切相关［47-49］。研究表明，AECOPD合并呼吸衰竭患者APACHEⅡ评分高于AECOPD未合并呼吸衰竭患者和COPD稳定期患者，APACHEⅡ评分对AECOPD及各类呼吸衰竭患者的预后有较好的预测价值［13，50-51］。临床可将APACHEⅡ评分作为判断指标，以便更加全面、客观地评估AECOPD患者病情。

本研究的局限性：（1）部分危险因素存在较高统计学异质性，可能与人种、地域、检测方法、疾病严重程度等差异有关，但本研究纳入文献数量有限，难以细分亚组，仅采用随机效应模型合并效应量；（2）本研究Meta分析结果显示，年龄、吸烟史、COPD病程、住院天数、血红蛋白、血尿素、血钾、BMI、糖尿病病史与AECOPD并发呼吸衰竭无关联，可能是由于部分文献仅对少数因素进行研究，且样本量较小，本研究结果仅能说明目前证据尚不足以证明以上因素是AECOPD并发呼吸衰竭的影响因素；（3）纳入文献主要来自中国的研究，需要纳入更多国外研究，以扩大结果的适用范围；（4）部分因素仅在单一文献中报道，需对这些因素进行更多的相关研究以确定其在临床实践中的价值。

综上所述，现有证据表明FEV1降低、FEV1/FVC降低、PaO2降低、PaCO2升高、血清白蛋白水平降低、白细胞计数升高、中性粒细胞计数升高、CRP升高、有高血压病史、合并心力衰竭、脑钠肽升高、cTnT升高、D-二聚体升高、APACHEⅡ评分升高是AECOPD并发呼吸衰竭的危险因素。可结合以上危险因素采取针对性的预防措施，以改善AECOPD患者的预后。

作者贡献：顾馨雨进行文章的构思与设计，论文撰写及修订；顾馨雨、周罗晶进行研究的实施与可行性分析；顾馨雨、於江泉、杨艳霞进行资料收集；顾馨雨、龚浩、周罗晶进行资料整理；顾馨雨、杨艳霞、龚浩进行统计学处理；周罗晶负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。