术中腹腔灌注雷替曲塞联合术后化疗治疗老年进展期胃癌疗效及安全性研究

曾 骞

（四川省内江市第一人民医院胃肠外科，内江 641000）

腹腔镜胃癌根治手术是目前提高术前无远处转移胃癌患者的主要治疗手段，但术后局部复发、远处转移等仍是影响胃癌患者生存率常见因素。近年来，腹腔灌注治疗逐步受到国内外学者重视。雷替曲塞是胸腺苷酸合酶抑制剂，且能在细胞中蓄积，延长抑制时间从而提高抗肿瘤活性[1-2]。目前随着人群老龄化，多数胃癌患者年龄较大，老年患者普遍存在体质差、耐受力弱等特性，其腹腔灌注化疗药物安全性仍需进一步考证。本研究主要探讨腹腔灌注雷替曲塞联合术后化疗治疗老年进展期胃癌病患的安全性及疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012 年7 月至2014 年12 月在内江市第一人民医院临床诊断为胃癌的90 例老年患者，病例纳入标准：1）年龄≥60 岁；2）术前影像学检查及内镜病理活检均提示胃癌，且无远处转移征象；3）术前血常规、肝肾功能等检验指标未见明显异常；4）术中探查癌灶侵出胃壁肌层；5）术前未经放、化疗等抗肿瘤治疗。排除标准：1）存在严重心、肺、脑血管疾病等者；2）存在血液系统疾病者、自身免疫性疾病者等；3）对雷替曲塞等化疗药物过敏者。以随机数表法将符合上述标准的90 例患者分为观察组及对照组，每组45 例。两组患者基本资料比较差异均无统计学意义（P 均>0.05），见表1。

表1 两组患者基本资料比较［例（%）］

1.2 治疗方案

两组患者均行腹腔镜胃癌根治术[3]，且所有胃癌根治手术均由同一手术医师完成，达到手术一致性。术中将肿瘤完整切除后，仔细确认创面再无出血。观察组患者术中将肿瘤完整切除后，灭菌注射43 ℃、250 mL 生理盐水配2 mg 雷替曲塞（H20090325）冲洗手术创面（术中注意保护切口、防止肿瘤播散），术毕安置血浆引流管1根，6～7 h 后开放；对照组在术后予以43 ℃灭菌注射用水仔细冲洗腹腔，腹腔留置血浆引流管1根。两组患者术后均予以预防性输注抗生素、营养支持等对症治疗；待病情稳定，术后2 周均行奥沙利铂联合口服替吉奥（SOX）化疗方案治疗（注意监测术前、术后及化疗后血常规、肝肾功能等）。

1.3 观察指标

观察两组患者血液相关性指标［白细胞计数（WBC）、中性粒细胞（NE）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、肌酐（Cre）等］、化疗不良反应（化疗不良反应依据WHO 化疗毒副反应分级评估标准进行分级）及手术相关并发症。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析。不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距［M（QL，QU）］表示，组间比较采用秩和检验；计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier 法计算患者术后5 年生存率，Log-Rank 检验比较两组患者生存率。P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术后肠功能恢复情况比较

观察组与对照组患者肛门排气排便时间分别为（5.33±0.95）d、（5.15±0.97）d，经比较差异无统计学意义（t=0.874，P=0.701）。

2.2 两组患者术后并发症发生情况比较

两组患者在围术期均有并发症发生，经保守治疗后大多数症状明显缓解。观察组与对照组术后并发症发生率分别为15.56%、17.78%，经比较差异无统计学意义（χ2=0.080，P=0.777）。观察组患者术后出现2 例（4.44%）吻合口瘘，对照组术后出现3 例（6.67%），经术后留置胃管、持续腹腔通畅引流、抗炎、补液、营养支持等对症治疗后症状缓解；观察组1 例（2.22%）在术后第2 天出现顽固性嗝逆，经腹腔超声提示膈下积液，经抗炎等对症治疗后治愈；两组中有5 例（5.56%）发生切口感染，经持续换药后症状消失；4 例（4.44%）发生肺部感染，予以抗感染、雾化祛痰等治疗后痊愈。

2.3 两组患者化疗不良反应比较

两组患者化疗后WBC、NE、PLT、Hb 等均较术后（化疗前）下降，ALT、AST、Cre 较化疗前增高（P 均＜0.05）；两组间患者术前、术后及化疗后血液学指标差异均无统计学意义（P 均＞0.05），观察组与对照组患者依照化疗不良反应标准进行分级评估，两组间各不良反应分级比例比较，差异均无统计学意义（P 均＞0.05），见表2、表3。

表2 两组患者血液学相关指标分析［M（QL，QU）］

表3 两组患者化疗后不良反应事件分级比较［例（%）］

2.4 两组生存情况比较

观察组术后12、36、60 个月复发比例分别为4.44%、13.33%、40.0%；对照组术后12、36、60 个月术后复发比例分别为15.56%、31.11%、71.11%；观察组患者术后36、60 个月复发率低于对照组（P 均＜0.05）。两组患者在术后2 周左右予以SOX 化疗方案治疗，输注化疗药物期间予以止吐、护胃等对症治疗。末次随访时间至2019 年12 月30 日，90 例患者均行随访，其中有4 例失访，随访率95.56%。观察组5 年生存率（26.67%）高于对照组（15.56%）（χ2=5.294，P=0.021），见图1。

图1 术后两组患者生存时间比较

3 讨论

进展期胃癌泛指癌灶组织已侵及胃壁肌层、浆膜及浆膜下层等。由于早期胃癌起病隐匿，常无典型症状，大多数患者就诊时已为中晚期，故预后较差，病死率高。术后局部复发或远处转移是影响胃癌患者术后生存质量的重要因素。腹腔镜下手术治疗已成为胃癌治疗的标准术式，能一定程度改善患者生活质量，延长生命周期。然而术中残留的微小病灶或术中脱落入腹腔的游离癌灶细胞仍无法完全清除，是进展期胃癌治疗效果较差、术后生存率低的影响因素[4-5]。腹腔灌注化疗可使腹腔内手术术野、重要脏器、腹膜及网膜直接与化疗药物接触，可有效预防肿瘤局部复发、远处转移[6-8]。大多数老年患者机能减退、免疫力下降，且对多数化疗药物耐受力低，在化疗进行过程中可能出现严重不良反应[9-10]。故对于老年胃癌患者，选择高效、毒性低的化疗方案尤为重要。

本研究就术中腹腔灌注雷替曲塞在老年胃癌患者中的安全性及疗效展开随机对照研究。雷替曲塞为一类新型抗肿瘤药物，目前普遍适用于多种恶性肿瘤[11]。本研究结果显示，两组患者术后肠道功能恢复时间、手术并发症发生率、化疗相关的不良反应发生率差异均无统计学意义，说明腹腔镜胃癌根治术中腹腔灌注雷替曲塞，增加患者相关并发症的发生风险，具有较高安全性。同时术后予以SOX 化疗方案后，患者化疗后WBC、NE、PLT、Hb 等均较术后下降，ALT、AST、Cre 较化疗前增高。理论上腹腔灌注化疗药物，可将相关化疗药物直接作用于腹腔脏器、腹膜及游离癌细胞，能在腹腔内达到较高浓度从而使抗肿瘤作用加倍，同时化疗药物可经门静脉系统入肝，可有效抑制肝转移[12-14]。雷替曲塞作为腹腔灌注化疗药物使用，可不经肝脏代谢，且在较长时间的半衰期发挥抗肿瘤作用，选择性高、毒性小、适用于老年胃癌患者[15]。研究[16-17]表明，雷替曲塞在结直肠癌、胰腺癌等亦有较好疗效。

综上所述，胃癌术后腹腔灌注雷替曲塞联合术后奥沙利铂、口服替吉奥化疗，老年胃癌患者基本可耐受，具有一定安全性及有效性。本研究纳入样本量较小，需进一步大样本分析。在临床治疗方面，应根据每位老年患者的实际耐受程度选择合适的治疗方案。