0～5岁川崎病儿童静脉注射免疫球蛋白耐药的相关因素分析及预测模型构建

李红霞 朱凯 刘雯 王慧 杨涛毅

(1.西南交通大学附属医院 成都市第三人民医院儿科,四川 成都 610031;2.新疆医科大学护理学院,新疆 乌鲁木齐 830011)

川崎病(Kawasaki disease,KD)是一种易并发冠状动脉病变(coronary artery lesion,CAL)的临床常见综合征,该病好发于6月～5岁儿童,研究[1]显示日本和韩国等地区每10万例儿童中发病人数为213例,同时世界各地发病率逐年递增。KD常合并冠状动脉狭窄、冠状动脉扩张和冠状动脉瘤等,因此CAL现已取代风湿热成为中国儿童后天获得性心脏病的主要致病因素,同时其引起的心血管病变也最为严重。KD的致病因素及发病机制尚不明确,静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIg)因可显著降低KD患儿CAL发病率而被广泛应用[2]。研究[3]表明KD患者出现IVIg耐药及无反应可导致预后不良,早期对IVIg耐药进行风险分层并加强对患儿的预防性干预可减少不良预后的发生,因此通过早期识别IVIg耐药型KD患儿可有助于疾病的防治。目前研究中多采用逻辑回归等模型对影响因素进行分析,但存在一定的局限性,而决策树模型可模拟人类思维过程,可用于开发更贴近临床的预测模型,现已被用于多项疾病的预测[4-6]。本研究拟通过回顾性研究方法收集本地区IVIg耐药型患儿临床病例资料及实验室检查数据,构建逻辑回归及卡方自动交互检测(chi-squared automatic interaction detector,CHAID)决策树模型分析相关因素,通过其分类效能探讨CHAID决策树模型在早期识别IVIg耐药的作用,为预防儿童获得性心脏病提供指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性队列研究,选取2015年1月—2022年1月于成都市第三人民医院住院的KD患儿为研究对象。在此期间纳入323例KD患儿病案信息,其中6例缺少IVIg治疗情况,7例实验室检查缺失值较多被排除,最终共有310例患儿纳入本研究。纳入标准:(1)符合KD诊断标准;(2)均在KD急性发热期10～12 h内使用大剂量IVIg(2 g·kg-1)治疗;(3)年龄0～5岁;(4)病案和实验室检查等临床信息完整。排除标准:(1)KD复发患儿;(2)IVIg治疗情况和实验室检查等临床资料缺失;(3)患有其他严重心血管系统疾病;(4)入院前已进行IVIg或激素治疗。KD诊断标准参照中华医学会儿科学分会心血管学组《川崎病诊断和急性期治疗专家共识》[7],IVIg耐药判定标准为在发病10 d内使用大剂量IVIg(2 g·kg-1)治疗48 h后,患儿发热症状持续或间断,时长>36 h且体温持续在38 ℃以上;或在IVIg治疗并退热7 d内体温再次升高且合并出现至少1项KD临床症状。此项研究符合临床医学伦理规范并已获得成都市第三人民医院伦理委员会审批(成都三院伦2022-S-1)。

1.2 临床资料和实验室检查指标

查阅病案并收集患儿月龄、性别、临床表现、病史及用药情况,是否并发CAL、心包积液和侧支血管形成等心脏彩超及超声心动图检查结果,住院期间实验室检查指标:白细胞计数(white blood cell count,WBC)、中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count,ANC)、血细胞比容(hematocrit,HCT)、血小板计数(platelet count,PLT)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT)、谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、清蛋白(albumin,ALB)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)、血钠、血钾、脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)、血清铁蛋白(serum ferritin,SF)、降钙素原(procalcitonin,PCT)、血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A,SAA)和纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 临床资料比较结果

研究共纳入310例患儿,其中IVIg耐药组63例(20.3%),IVIg敏感组247例(79.7%)。两组间月龄、性别、WBC、HCT、NLR、PLR、ALB、IgG、Hb、血钾、PCT、SAA、FIB比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。与IVIg敏感组相比,IVIg耐药组ANC、TBIL、GOT、GPT、CRP、BNP、SF水平更高,10 d后开始使用IVIg,并发CAL、心包积液和侧支血管形成的人数更多,PLT和血钠水平更低,以上差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 IVIg耐药组和IVIg敏感组患儿基本特征及临床资料比较

2.2 IVIg耐药情况发生风险的逻辑回归分析

以IVIg治疗是否耐药情况的发生为因变量(赋值:未发生=0,发生=1),单因素P<0.2的变量纳入多因素逻辑回归分析。结果显示,TBIL、CRP、BNP和SF是KD患儿发生IVIg耐药情况的危险因素(P<0.05)。通过ROC曲线计算TBIL、CRP、BNP和SF的曲线下面积分别为0.696、0.698、0.652和0.675,截断值分别为1.46 mg·dL-1、94 mg·dL-1、1 450 pg·mL-1和148 μg·L-1,即KD患儿发生IVIg耐药的独立危险因素为TBIL≥1.46 mg·dL-1、CRP≥94 mg·dL-1、BNP≥1 450 pg·mL-1和SF≥148 μg·L-1。见表2。

表2 KD患儿IVIg耐药发生风险的逻辑回归分析

2.3 IVIg耐药情况发生风险决策树模型结果

将单因素有统计学意义的条目(ANC、TBIL、GOT、GPT、CRP、BNP、SF、PLT、血钠、IVIg开始使用时间)作为自变量建立决策树模型,本研究中预测IVIg耐药情况发生的决策树模型分为2层,共有3个终末节点,筛选出2个解释变量。TBIL是最重要的预测因素,其次是BNP。当患儿TBIL≥1.46 mg·dL-1时IVIg耐药发生的概率更高,当患儿TBIL<1.46 mg·dL-1且BNP<1 450 pg·mL-1时IVIg耐药发生的可能性最低。该决策树模型训练准确性为86.7%,测试样本准确性为91.5%。见图1。

图1 IVIg耐药情况发生决策树分析

2.4 逻辑回归与决策树模型分析结果比较

把决策树与逻辑回归模型预测值绘制ROC曲线进行模型评价,结果显示:逻辑回归与决策树模型的分类准确率分别为83.42%和90.12%,模型的准确度较好,均在50%以上。模型拟合指标(Hosmer-Lemeshow检验)χ2=5.672,P=0.662,模型拟合优度一致性较好。决策树模型的AUC为0.918 6(95%CI0.862 3～0.974 8),逻辑回归模型的AUC为0.855 9(95%CI0.775 9～0.935 9),两种模型区分效果均良好,但决策树模型区分度更高,差异具有统计学意义(Z=9.191,P<0.001)。见图2。

图2 逻辑回归与决策树模型ROC曲线

3 讨论

大多数KD患儿均伴有消化系统类的临床症状,因此易造成误诊,错失最佳就诊及早期治疗时机[8]。目前,KD最为常见且最严重的并发症为冠状动脉狭窄,早预防、早发现、早治疗是改善KD患儿预后的关键[9]。全球有10%～20% KD患儿IVIg耐药,目前中国IVIg耐药发生率为12.22%,本研究中出现IVIg耐药63例(20.3%),发生率明显高于江西、北京、上海、杭州等地[10],略低于新疆、兰州等地[11]。其原因可能与地区经济、医疗条件等有关,《川崎病诊断和急性期治疗专家共识》[7]指出,患儿IVIg治疗最佳时机为发热10 d以内,热程>10 d后治疗效果大不如前。此外由于地区、饮食因素和遗传变异等亦可造成各地区IVIg耐药发生率不同。

本研究单因素分析结果显示,ANC、CRP、BNP、GOT、GPT、TBIL、SF、PLT、血钠水平,10 d后开始使用IVIg,并发CAL、心包积液和侧支血管形成是KD患儿发生IVIg耐药的主要影响因素(均P<0.05)。根据逻辑多因素分析结果显示,KD患儿发生IVIg耐药的独立影响因素包括TBIL≥1.46 mg·dL-1、CRP≥94 mg·dL-1、BNP≥1 450 pg·mL-1和SF≥148 μg·L-1。具体分析如下:ANC、CRP和SF作为经典炎症指标,CRP是一种由肝细胞分泌合成以及与炎症反应相关的急性时相蛋白[12],而SF是体内含铁最丰富的一种急性时相反应蛋白[13],其主要分布于肝、脾等网状内皮系统中,二者均能与血小板激活因子相结合而大量激活中性粒细胞和单核细胞,从而导致血管损伤并且在机体出现炎症、感染等应激情况时显著升高,在KD急性期会达到高峰。KD的本质是一种由炎性细胞因子水平升高引起内皮细胞活化和损伤的系统性血管炎症,其急性期能诱导如CRP、SF和ANC等细胞炎症反应物水平显著升高[14]。本研究发现,IVIg耐药组肝功能(GOT、GPT、TBIL)异常发生率较高。这与以往研究[15]结果相似,IVIg耐药患儿更易发生肝功能异常与CAL,其原因可能是由于大量激活的自然免疫细胞在肝窦处聚集后导致肝细胞损伤及线粒体自噬和氧化应激导致分裂受损[16]。BNP是一种由心肌细胞合成分泌的具有利尿、排钠和降压等多种生物学作用的多肽类激素,其主要受到心肌细胞损伤程度和心室张力改变等因素影响,已有研究[17]表明,KD发病急性期导致血管炎性病变时可产生大量内皮素与血管紧张素等刺激心肌血管收缩,导致心肌缺血而引起异常心肌运动,进而刺激心室肌细胞分泌大量BNP,且KD患儿易于并发心肌炎、心包炎、CAL以及心肌梗死等自身免疫反应而产生大量炎症因子,进而促进心肌细胞分泌BNP。PCT水平被认为是KD患者发生冠状动脉异常的生物标志物之一[18],在KD急性期IVIg敏感和耐药患儿间PCT水平的变化不同,与敏感患儿相比,在疾病发病后10 d内,耐药患儿PCT保持较低水平。此外,无论对IVIg反应如何,在病程3～4 d内PCT水平异常升高的KD患儿可能已出现冠状动脉异常,且随着疾病进展而导致PCT水平迅速低于正常范围。与本研究结果相似,血钠水平与KD患儿IVIg耐药关系密切[19],低血钠水平可反映KD患儿的炎症情况,这可能是因为KD急性期患儿的炎症反应增强,导致大量的细胞炎症因子释放。这些细胞炎症因子可促进抗利尿激素的释放,同时抗利尿激素增多会导致机体血容量增加,从而使血钠水平降低。另外,IVIg耐药患儿相比IVIg敏感患儿,其细胞炎症因子水平明显升高,因此血钠水平亦有显著差异。目前因大剂量IVIg冲击疗法可有效降低KD相关并发症的发生而作为KD的标准治疗方案[20],在应用大剂量IVIg治疗后血清胆汁酸水平由异常高值逐渐降至正常,但由于部分患儿存在IVIg耐药,使得IVIg对于患儿的保护性降低。IVIg耐药的KD患儿比IVIg敏感患儿的治疗敏感性降低,症状缓解和炎症消散的时间也较长。因此,尽早识别并确定IVIg耐药患儿,对于保证KD的临床诊疗效果和降低心血管并发症的发生具有重要意义。

目前预测KD患儿IVIg耐药的模型在不同人群和不同地区人群之间有所不同,尚未开发出一种适用于普遍人群的预测模型[21]。在以往研究中,逻辑模型因模型构建简单、可解释性强等特点常作为KD患儿IVIg耐药首选预测模型[22],当纳入变量为线性时,逻辑回归模型预测效能较好,但对于高纬度、大量数据和线性较差时其效能不佳。随着预测模型机器学习算法的发展,如K近邻、决策树和支持向量机算法等越来越多的新模型诞生。本研究采用逻辑回归模型及CHAID决策树模型算法分别构建IVIg耐药预测模型,结果显示决策树模型的综合预测效能最佳,分类准确率为90.12%,AUC值为0.918 6。决策树预测模型可通过将原始输入变量划分为具有统计学意义的子组,简化各项参数间的复杂关系。相较于传统逻辑回归分析,决策树具有不需通过数据转换来处理偏态数据和估算缺失值等优势,与人类的思维过程更为相似,易于理解和解释。逻辑回归模型虽可反映KD患儿IVIg耐药与各项指标间的相互关系,但筛选变量不能直观反映各指标间的关系和重要性。临床工作者可通过CHAID决策树模型更精准地识别其更为关键的因素,更早地识别KD患儿IVIg耐药发生,为后期预防和改善儿童获得性心脏病提供指导。

综上所述,KD患儿IVIg耐药的发生与许多因素密切相关。监测以上各项危险因素来早期识别IVIg耐药情况的发生,尽早开展IVIg无应答的挽救治疗方案有利于控制疾病的进一步发展和预后,降低CAL的发生和发展,对KD的诊疗具有重要意义。此外,本研究缺少大样本多中心数据进行验证且未进行多种机器学习算法的模型对比,外推性不足,期待后续研究进行完善。