维A酸联合塞来昔布治疗口腔白斑有效性和安全性的Meta分析

李德强,林丽精,张 敏

(厦门医学院附属口腔医院药剂科,福建 厦门 361008)

口腔白斑是发生在口腔黏膜上不能清除的白色病损,通过现有的临床和组织病理学方法无法诊断为其他已定义的损害,被认为是癌前病变或属于潜在的恶性疾病[1]。上皮异常增生是口腔白斑的主要病理表现,好发于中老年患者。流行病学调查显示患有口腔白斑者,口腔癌的患病率比正常人群约高8～10倍[2]。目前,口腔白斑的治疗以及防止其癌变是各国口腔医学人士共同关注的一个热点[3]。

口腔白斑的临床治疗常以维生素E、维生素A及非甾体类解热镇痛抗炎药等为主,但临床治疗效果不佳,不能有效缓解的病情。近年来有研究表明,维A酸类药物对口腔癌的发生良好的预防效果[4],维A酸是维生素A在体内代谢的中间体,药理作用主要是影响骨的生长和上皮代谢,具有调节上皮细胞分裂和更新的作用,对于防止上皮细胞过度角化及促进角质层脱落也有明显的促进作用,现在有部分研究报道了维A酸联合塞来昔布、维生素A及维生素E治疗口腔白斑的疗效,本研究利用Meta分析的方法,对以上治疗方案的有效性和安全性进行系统评价,为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

中文、英文的随机对照试验(RCT),是否采用分配隐藏及盲法不限。

1.1.2 研究对象

根据临床表现或病理学诊断为口腔白斑的患者,其年龄、性别或种族不限。

1.1.3 干预措施

试验组:维A酸+塞来昔布+维生素A+维生素E,是否伴局部或辅助用药不限;对照组:塞来昔布+维生素A+维生素E,维A酸剂型、用药剂量不限。

1.1.4 结局指标

主要结局指标:临床有效率,显效:治疗后口腔症状消失或有明显改善,白斑面积减少>60%;有效:口腔症状有所改善,白斑面积减少30%～60%;无效:口腔症状未见改善甚至加重,白斑面积减少<30%。临床有效率=(显效+有效)/总例数×100%。次要结局指标:不良反应发生率、免疫指标、用药时间、症状消失时间、白斑数量、白斑最大径和1年癌变率。

1.1.5 排除标准

①重复发表的文献;②非随机对照试验;③未报道结局指标的文献;④结局指标判断标准不同、研究所需数据无法从文献中获取或所需数据无法转化利用的。

1.2 文献检索策略

中文文献检索中国知网、CBM、万方数据和维普数据库,英文文献检索PubMed、The Cochrane Library、 Web of Science,搜集维A酸联合塞来昔布治疗口腔白斑的RCT,文献检索的时间段均为数据库建立至 2021年12月。使用主题词和自由词相结合的方式进行检索,英文检索词为:Tretinoin、Retinoic Acid、Etretinate、Isotretinoin、Acitretin、13-cis-Retinoic Acid、Etretin、Isoetretin、Fenretinide、Vitamin A Acid 、Celecoxib、Leukoplakia、Keratosis;中文检索词为:维A酸、维甲酸、维生素A酸、视黄酸、维他命A酸、维胺酸、迪维、塞来昔布、口腔白斑。以PubMed为例,其具体检索策略(见框1)。

所检索的数据库及检出文献数具体如下:中国知网(n=48)、CBM(n=35)、万方数据(n=32)和维普(n=11)、PubMed(n=77)、Web of Science(n=41)、The Cochrane Library(n=18)。

框1 PubMed 检索策略

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

由2名研究人员独立阅读文献的题目和摘要,根据纳入和排除标准筛选出可能纳入本次研究的文献,进行全文阅读,最终筛选确定纳入本次研究的文献。如果遇到分歧则通过讨论解决或请第三方裁决。使用设计好的数据提取表从各文献中提取数据。提取内容:①基本信息(研究题目、第一作者及发表时间等);②研究方法及质量评价指标;③试验组与对照组的基本情况(例数、性别、年龄等);④干预措施(给药途径、剂量、剂型、疗程);⑤各项结局指标。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0[5]对纳入的研究的质量进行评价。

1.4 统计分析

Meta分析软件为Revman 5.4.1。优势比(Odds Ratio,OR)作为计数数据的效应量,均数差(Mean Difference,MD)作为计量数据的效应量,各效应量置信区间95%CI。纳入研究之间的异质性使用χ2检验进行分析,检验水平α=0.1,同时结合I2值判断异质性的大小。各研究结果间具有良好的同质性的判断标准为(P>0.1,I2<50%),采用固定效应模型(Fixed Effects Model)进行分析;研究结果之间存在统计学异质性的判断标准为(P≤ 0.1和/或I2≥ 50%),存在异质性则进一步分析其异质性来源,如未能发现明显的临床异质性来源,选择随机效应模型(Random Effects Model)进行分析,如果能发现明显的临床异质性,则选择亚组分析、描述性分析或敏感性分析等方式处理。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出相关文献 262篇,按照纳入和排除标准筛选后,最终纳入7个RCT[6-12]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入的7个研究[6-12]均为中文文献,共纳入患者689例,实验组344例,对照组345例,有2个研究[8,12]实验组使用维A酸片治疗,其余5个研究[6,7,9-11]实验组使用维A酸乳膏局部治疗。纳入的7个研究[6-12]的基本情况见表1,质量评价结果见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率

共有7个研究[6-12]比较了治疗后的临床有效率。5个研究[6,7,9-11]实验组使用维A酸乳膏局部治疗,2个研究[8,12]实验组使用维A酸片全身治疗,因给药途径不同进行亚组分析。维A酸局部治疗亚组,经异质性检验(Ⅰ2=0%,P=0.96),采用Fixed Effects Model进行Meta分析,结果显示:维A酸治疗组临床有效率高于对照组,差异有统计学意义[OR=5.75,95%CI(2.97,11.11),P<0.00001];维A酸全身治疗亚组,经异质性检验(Ⅰ2=0%,P=0.54),采用Fixed Effects Model进行Meta分析,结果显示:维A酸治疗组临床有效率高于对照组,差异有统计学意义[OR=7.16,95%CI(2.36,21.71),P=0.0005];将两亚组合并分析,经异质性检验,各研究结果间同质性良好(Ⅰ2=0%,P=0.98),采用Fixed Effects Model进行Meta分析,结果显示:维A酸治疗组治疗口腔白斑的临床有效率高于对照组,差异有统计学意义[OR=6.11,95%CI(3.47,10.76),P<0.00001]。(见图2)

2.3.2 次要结局指标

2.3.2.1 不良反应发生率

共有2个研究[8,9]比较了治疗后不良反应的发生率。维A酸治疗组96例患者中11例出现不良反应,发生率为11.46%,对照组96例患者中16 例出现不良反应,发生率为16.67%。但各研究结果之间存在明显的统计学异质性(P=0.02,Ⅰ2=82%),其异质性来源为干预措施不同,研究[8]为维A酸片全身给药,研究[9]为维A酸乳膏局部给药,因存在明显的异质性,进行描述性分析,研究[8]维A酸治疗组52例患者9例出现不良反应(17.31%),对照组52例患者6例出现不良反应(11.54%),维A酸治疗组不良反应率发生高于对照组,但差异没有统计学意义(P>0.05),研究[9]维A酸治疗组44例患者2例出现不良反应(4.55%),对照组44例患者10例出现不良反应(22.73%),维A酸治疗组不良反应发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

图2 临床有效率的 Meta 分析

2.3.2.2 1 年癌变率

共有2个研究[10,11]比较了治疗后的1年癌变率。维A酸治疗组110例患者中0例发生癌变,癌变率为0.00%,维A酸治疗组110例患者中5例发生癌变,癌变率为4.54%。Mate分析结果显示(P=0.89,I2=0%,采用固定效应模型),对照组的1年癌变率高于维A酸治疗组,但差异无统计学意义[OR=0.16,95%CI (0.02,1.34),P=0.09](见图3)。

图3 1年癌变率的Meta分析

2.3.2.3 对免疫球蛋白影响

共有2个研究[8,12]比较了治疗后对免疫球蛋白IgM、IgG的影响。对IgM的影响,Meta分析结果显示(P=0.16,I2=50%,采用随机效应模型):维A酸治疗组IgM水平低于对照组,差异有统计学意义[MD=0.37,95%CI(-0.52,-0.21),P<0.00001];对IgG的影响,Meta分析结果显示(P=0.88,I2=0%,采用固定效应模型):维A酸治疗组IgG水平高于对照组,差异均有统计学意义[MD=2.72,95%CI(2.01,3.43),P<0.00001](见图4、图5)。

图4 IgM的Meta分析

图5 IgG的Meta分析

2.3.2.4 用药时间

共有2个研究[7,9]比较了治疗的用药时间。Meta分析结果显示(P=1.00,I2=0%,采用固定效应模型):维A酸治疗组的用药时间比对照组更短,且差异有统计学意义 [MD=-6.45,95%CI(-8.18, -4.72),P<0.00001](见图6)。

图6 用药时间的Meta分析

2.3.2.5 症状消失时间

共有3个研究[7,9,11]比较了治疗后的症状消失时间。Meta分析结果显示(P=0.51,I2=0%,采用固定效应模型):维A酸治疗组的症状消失时间比对照组更短,且差异有统计学意义[MD=-8.96,95%CI(-10.35, -7.57),P<0.00001](见图7)。

图7 症状消失时间的Meta分析

2.3.2.6 白斑最大径

共有2个研究[8,12]比较了治疗后的白斑最大径。Meta分析结果显示(P=0.003,I2=88%,采用随机效应模型):维A酸治疗组的白斑最大径比对照组小,且差异有统计学意义[MD=-1.55,95%CI(-2.07, 1.03),P<0.00001]。(见图8)

图8 白斑最大径的Meta分析

2.3.2.7 白斑数量

共有2个研究[8,12]比较了治疗后的白斑数量。Meta分析结果显示(P<0.04,I2=94%,采用随机效应模型):维A酸治疗组的白斑数量比对照组少,且差异有统计学意义[MD=-1.18,95%CI(-1.17,- 0.65),P<0.00001](见图9)。

图9 白斑数量的Meta分析

3 讨论

口腔白斑的病因与长期局部刺激以及全身因素有关,至今仍有部分的口腔白斑患者未能找到明显的病因[1]。目前认为局部刺激因素,是口腔白斑的重要发病因素。流行病学调查显示,口腔白斑的发病与吸烟关系密切,吸烟史长、吸烟量大患病率越高;其他与白斑发病有关的局部刺激因素为食用过烫或辛辣食物、饮酒、嚼槟榔等;全身因素则为微循环障碍、微量元素缺乏、遗传因素等[13]。维A酸治疗口腔白斑的药理作用为促进上皮细胞增生、分化及较明显的角质溶解等代谢作用防止上皮过度角化,但全身用药易发生药物不良反应,临床上多建议低浓度的维A酸局部用药。研究表明使用低浓度的维A酸(0.1%～0.3%)治疗,具有良好的近期疗效及一定远期疗效[14]。

塞来昔布为一种选择性的环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂),近些年来在临床上常用于治疗口腔白斑。研究表明,在口腔鳞癌组织中COX-2明显高于正常黏膜组织与炎症组织,且鳞癌分化程度的越低而COX-2越高,说明口腔鳞癌的发生、发展与COX-2有关[15]。Feng L等[16]研究了塞来昔布对早期口腔癌的预防效果,结果显示塞来昔布能延缓早期病损的异常增生,可有效地延迟肿瘤生长,证明塞来昔布有可能成为预防口腔肿瘤的新药。

通过对纳入的7个研究的观察指标进行Meta分析显示,试验组患者治疗后临床有效率、用药时间、白斑最大径、白斑数量均优于对照组,差异均有统计学意义,表明实验组治疗口腔白斑的疗效优于对照组;2个研究[8,12]使用维A酸片进行全身给药治疗,治疗后免疫球蛋白IgM显著低于对照组、IgG显著高于对照组,差异均有统计学意义,结果表明口腔白斑患者使用维A酸全身治疗,可提高机体免疫功能。有研究报道,免疫功能低下的人群,口腔白斑的患病率比正常人群高约3～5倍,其发生癌变也与机体免疫功能低下有密切关系[17],因此免疫功能的提高也有助于提高口腔白斑的临床治疗效果;两个研究[8,9]观察了治疗后的不良反应发生率,研究[8]使维A酸片全身治疗,实验组的不良反应发生率比对照组高,但差异没有统计学意义,研究[9]为使用维A酸乳膏进行局部治疗,实验组的不良反应发生率低于对照组,差异有统计学意义,提示全身用药的不良反应发生率较局部用药高,但总体的用药安全性较好。1年癌变率对照组高于实验组,但差异无统计学意义,对癌变率的影响,还需要更长期的观察。

综上所述,维A酸联合塞来昔布治疗口腔白斑,可提高治疗效果,有效缓解临床症状,缩短用药时间,改善免疫功能,安全性良好,但对于降低近期癌变率效果不明显。

本研究的局限性:①纳入的RCT质量评价偏低;②只有部分RCT报告了随机分组方法,可能存在选择偏倚;③部分RCT因用药的剂量或剂型不同,未对受试者施盲而存在偏倚;④纳入的RCT均为国内文献,未检索到国外相关的RCT,以上因素对结论的真实性和可靠性都会有影响,因此我们应该慎重对待以上结论,期待日后有更多高质量、大样本的双盲随机对照研究进一步加以验证。