术前血浆纤维蛋白原与非转移性胃癌病人预后关系的Meta分析

徐慧 李昊 秦静静 柳涛涛 谢昌奇 张曹

胃癌是全球最常见的第5大肿瘤,其死亡率位居全球肿瘤的第4位[1]。血浆纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)主要参与凝血和止血过程。有研究表明,肿瘤可诱导凝血系统的异常激活,并且可促进肿瘤的进展、侵袭和转移[2]。在许多实体肿瘤内,凝血因子水平,如血小板、Fib和D-二聚体水平与肿瘤转移及预后相关[3-5]。目前研究发现,术前高水平Fib与肝癌、胰腺癌、结直肠癌、肾癌、上尿路尿路上皮癌等的预后较差有一定关系[6-10]。有研究报道了血浆Fib与胃癌预后的关系,但研究结果存在争议。如Yu等[11]通过一项队列研究发现,相比胃良性肿瘤,胃癌病人Fib表达水平明显升高,且与胃癌分期呈正相关;Wakatsuki等[12]的研究提出,术前血浆Fib与胃癌病人的预后并无明显关系。本研究采用Meta分析的方法,探讨术前Fib与非转移胃癌病人预后的价值。

对象与方法

一、检索策略

通过检索PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library,从建库至2022年5月31日公开发表的有关术前血浆Fib与胃癌预后关系的相关研究,所以文献均为英文文献。采用主题词与自由词的方式进行,英文检索关键词包括:Gastric Cancer、Stomach Cancer、 Cardia Cancer、 Gastric Neoplasm、 Gastric Tumor、Gastric Carcinoma、 Stomach Tumor、 Stomach Carcinoma、 Cardia Carcinoma、 Cardia Tumor、fibrinogen、plasma fibrinogen、prognosis。

1.纳入标准与排除标准:纳入标准:(1)探讨Fib与非转移性胃癌预后之间的关系;(2)血浆Fib具有明确的临界值;(3)结局指标:预后结局包括总生存率(overall survival,OS)、无复发生存期(recurrence free survival,RFS);(4)具有95%置信区间(95%confidence interval,95%CI)、多因素生存分析的风险比(hazard ratio,HR);(5)根据纽卡斯尔-渥太华质量评估量表(Newcastle-Ottawa quality scale,NOS)对研究质量进行评估[13],纳入的研究得分不低于6分。排除标准:对儿童或转移性胃癌的研究;文章类型为病例报告、综述、Meta分析和会议论文;重复发表的文献;无法获取文献的全文;非英文文献。

2.文献的获取与筛选:由2名研究者独立进行文献筛选、提取及核对,如有争议需与第三位研究者协商解决。筛选文献时首先阅读题目及摘要,在排除明显不相关的文献后,进一步阅读全文确定是否纳入。资料提取内容包括:第一作者、研究国家、出版年份、研究类型、样本数量、病人年龄、随访时间、Fib的临界值以及如何选择临界值、肿瘤分期等。从单因素和多因素分析中提取分析结果,多因素分析中的HR值优先,并根据不同的分析方法进行亚组分析。如果95%CI的HR不可用,则使用Engauge软件从生存曲线中计算提取。

3.统计学处理:使用RevMan软件(版本5.4)进行数据分析。通过将纳入研究生存分析中的HR及95%CI评价Fib对胃癌病人的预后,分别探讨Fib与 OS及RFS 的关系,研究结果的异质性通过Cochran的Q检验进行定性检验,并通过I2统计进行量化。当P≥0.05或I2<50%,异质性较小,采用固定效应模型;相反,采用随机效应模型[14]。通过漏斗图评估发表偏倚。

结果

1.文献筛选结果:初检共获取文献232篇,初步筛查后剩余131篇,排除不符合纳入标准的文献108篇,重复文章2篇,初步纳入21篇相关文献,进一步阅读全文排除文献13篇,最终纳入研究的文献8篇。见图1。

图1 文献筛选流程

2.纳入研究的基本特征:纳入8项研究均为回顾性研究[12,15-21],包括3 999例病人,其中3项在中国进行,5项在日本进行。8项报道了Fib与胃癌OS之间的关系,2项报道了Fib与胃癌RFS之间的关系。纳入研究的NOS评分均在6分以上,提示纳入研究的质量较高。纳入文献的一般特征见表1。

表1 基本信息及参考文献

3.术前Fib与胃癌OS的关系:综合纳入文献,共有8篇研究探讨了术前Fib与非转移性胃癌病人OS的预测价值,通过多因素分析的OS结果进行HR值合并统计分析,各文献间异质性较高(I2=74%,P=0.000 4),选用随机效应模型分析,结果显示,术前较高的Fib与胃癌病人的OS降低密切相关(HR=1.73,95%CI:1.32～2.26,P<0.001),见图2。

图2 术前Fib与病人OS的Meta分析森林图

4.术前Fib与RFS的关系:共有2篇研究探讨了术前Fib与胃癌病人RFS的预测价值,对多因素分析的RFS结果进行HR值合并统计分析,各文献间异质性低(I2=0%,P=0.43),选用固定效应模型分析,结果显示,术前较高的Fib与胃癌病人的RFS降低密切相关(HR=2.12,95%CI:1.50～2.99,P<0.001),见图3。

图3 术前Fib与病人RFS的Meta分析森林图

5.亚组分析:为了进一步探讨血浆Fib与胃癌病人OS的价值,本研究从国家、样本量、Fib临界值等方面进行亚组分析,亚组分析结果表明,以国家分为中国和日本两个亚组,结果显示,中国人群HR=1.39,95%CI:1.11～1.76,P=0.005,日本人群HR=2.43,95%CI:1.80～3.28,P<0.001,说明Fib升高与胃癌病人OS缩短具有显著性差异。以样本量分为两个亚组,分析结果显示,样本量大时HR=1.65,95%CI:1.11～2.43,P=0.01,样本量较小时HR=1.74,95%CI:1.30～2.31,P<0.001,同样说明Fib升高与胃癌病人OS缩短相关。以Fib临界值分为两个亚组,分析结果显示,当Fib<3.5g/L组时HR=1.20,95%CI:1.07～1.34,P=0.002,Fib≥3.5g/L组时HR=2.22,95%CI:1.52～3.25,P<0.001,说明较高的Fib值与胃癌病人OS缩短相关。根据国家、样本量、Fib临界值及NOS评分进行亚组分析,结果均显示术前较高水平Fib都与胃癌OS 缩短有关(均P<0.05)。见表2。

表2 血浆Fib与OS亚组分析

6.敏感性与偏倚分析:敏感度分析提示:剔除任意一项研究,对HR值的合并结果未有影响,表明了Meta结果具有稳定性;对OS多因素分析绘制Begg’s漏斗图进行发表偏倚检测,结果显示无明显发表偏倚,见图4。

图4 Begg’s漏斗图评价OS发表偏倚

讨论

血浆Fib由肝细胞合成分泌,主要分布于血浆中,参与凝血、抗凝及纤溶系统,当机体发生炎症或创伤时,Fib在血液中表达水平增高,从而维持机体内的生理功能[22]。近年来许多研究表明,较高水平的Fib和恶性肿瘤的预后相关,包括胃癌[23],然而目前很少有相关的Meta分析探究术前血浆Fib与非转移性胃癌预后的相关性。Cheng等[24]报道了Fib与胃癌病人预后关系的Meta分析,但该研究中纳入了4篇转移性胃癌病人,并且检索时间只到2019年2月,关于Fib与肿瘤的预后近年又有了新的研究。本研究通过Meta分析的方法客观分析了Fib水平在非转移性胃癌病人中的预后价值,以提高血浆Fib与非转移性胃癌病人预后关系的研究结论的准确性。

本研究共纳入8项回顾性研究,共包括3 999例病人,探讨了Fib与非转移性胃癌病人预后关系。Meta分析结果表明,术前较高水平Fib与非转移胃癌病人的OS及RFS缩短有关。目前,关于术前高Fib与胃癌预后不良的机制仍不明确。Fib是一种与炎症相关的凝血因子,而炎症反应是影响肿瘤发生、发展的重要因素。有研究表明,Fib可通过诱导单核细胞产生TNF-α及IL-6等细胞因子,从而促进肿瘤细胞的生长[25-26]。胃癌病人可能会出现血液高凝状况,Fib作为调节凝血功能的凝血因子,可能由肿瘤细胞激活凝血反应产生,从而使病人发生血栓相关的并发症[27]。此外,Fib可作为维持血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子等的基础,可能促进肿瘤细胞增殖、转移及肿瘤血管生成[28]。Zhang等[29]研究表明,Fib升高通过p-AKT/p-mTOR信号通路诱导上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT),EMT是肿瘤侵袭转移的关键步骤[30]。肿瘤细胞通常会产生大量Fib受体,Fib与受体结合可促进肿瘤与机体的相互作用,从而促进肿瘤细胞的增殖[11]。同时Fib可通过肿瘤细胞表达β3整合蛋白,促进肿瘤细胞与血小板聚集,从而使肿瘤细胞逃避机体免疫系统的监视,增加了肿瘤转移的可能[31]。Fib可通过血液检测获取,简便而廉价将其结合消化道肿瘤标志物可能更好地帮助临床医生预测胃癌病人的预后,以制定更好的随访方案。

此外,根据国家、样本量、Fib临界值及NOS评分进行亚组分析,结果均显示术前较高水平Fib都与胃癌OS 缩短有关。但是在进行亚组分析后,仍未能探究所有的异质性,在中国的研究、样本量≥500例、Fib临界值≥3.5g/L及NOS评分的分组中的异质性仍较高。本研究存在以下不足:(1)纳入的研究对象均为中国和日本病人,且以英文文章为主,选择偏倚可能会影响其他国家和种族研究结果的有效性;(2)纳入的文献中所应用的Fib临界值不同,可能是导致异质性较大的原因之一;(3)所纳入的研究均为回顾性研究,缺少前瞻性的研究,可能会导致本研究存在一定的偏倚;(4)本文章中仅有2篇文章涉及术前Fib与RFS关系的研究,文献数量较少,可能使得本研究存在偏倚。

综上所述,术前Fib升高提示非转移性胃癌病人OS及RFS更差,可作为胃癌病人的预后指标。但该结论也存在一定的局限性,未来需要更多对Fib与胃癌病人预后的研究。