宫腔镜检查在体外受精-胚胎移植治疗中应用相关研究

林幼云 刘芸

有研究报道中国育龄期女性不孕症的发生率约为15.5%[1],体外受精-胚胎移植是治疗不孕症的有效方法。辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)助孕治疗中胚胎移植的临床妊娠率约50%[2],仍有较大的提高空间。宫腔镜手术是妇科最常见的手术方式之一,是诊断、治疗子宫腔疾病的首选方法。宫腔镜检查越来越多地运用于辅助生殖技术助孕治疗中,希望能提高助孕治疗的妊娠率。黏膜下子宫肌瘤、宫腔粘连、子宫内膜息肉及子宫纵隔等子宫腔疾病经过宫腔镜手术治疗后,能提高患者的妊娠结局被大家广泛认可[3,4]。在试管婴儿助孕过程中,宫腔镜手术运用于首次体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization- embryo transfer,IVF-ET)、反复种植失败(rerepeated planting failure,RIF)患者能否提高其妊娠率仍有较大争议。本文聚焦不同IVF-ET人群行宫腔镜检查后的妊娠结局,并分析其原因,以期为宫腔镜在IVF-ET中的运用提供依据,更有针对性地使用宫腔镜检查,减少不必要的操作。

一、宫腔镜在首次IVF-ET中的应用

子宫腔环境中的病灶会影响子宫内膜容受性,降低妊娠率。既往研究结果提示,阴道超声显示宫腔正常的不孕症患者中宫腔镜发现异常病灶的发生概率为27.6%,其中子宫内膜息肉的发生率最高约为13.1%,子宫内膜炎的发生率约为4.3%[5]。辅助生殖技术的妊娠率受多种因素的影响,宫腔环境是影响胚胎移植妊娠率的重要因素之一。

2015年Elsetohy等[6]研究宫腔镜对首次卵母细胞胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)治疗且阴道超声未发现异常的患者妊娠结局的影响。比较ICSI前宫腔镜检查和无宫腔镜检查两组首次胚胎移植的妊娠率。97例宫腔镜检查患者中有43.3%发现宫腔异常,宫腔镜检查组的妊娠率显著高于对照组(P<0.05)。2019年发表的一项meta分析[7]显示宫腔镜组临床妊娠率显著高于对照组(P<0.0001)。Elsetohy和王冲的研究认为在首次IVF/ICSI-ET前进行常规宫腔镜检查能提高妊娠率。推测其原因:一是阴道彩超未发现异常的患者中宫腔镜检查发现宫腔异常的发生率高,宫腔镜检查能诊断并治疗未被发现的宫腔异常从而提高子宫腔内膜容受性[8];二是认为宫腔镜检查对子宫内膜的轻微损伤诱导增殖期子宫内膜蜕膜化,改变子宫内膜细胞因子和生长因子等的分泌,进而改善子宫内膜容受性,提高胚胎移植妊娠率[9]。袁璠等[10]研究结果表明对于首次IVF-ET患者中,常规宫腔镜检查没有提高<35岁不孕症人群的妊娠结局,但能明显改善≥35岁不孕症患者的活产率。而其他学者的研究则有不同的结论,2016年一项前瞻性随机对研究照[11]将既往未接受过宫腔镜检查、阴道超声检查正常且计划行首次 IVF 治疗的女性随机分为宫腔镜检查组和对照组,宫腔镜检查组的活产率与对照组比较差异没有统计学意义(P>0.05)。2021年Ben等[12]研究将进行首次IVF-ET前阴道超声检查正常的患者随机分为宫腔镜检查组和对照组,宫腔镜检查组发现宫腔异常的概率为30%,其中宫腔粘连的发生率约13.1%,子宫内膜炎及子宫内膜息肉发生率分别约8.3%,两组患者首次胚胎移植的临床妊娠率、流产率和活产率差异均无统计学意义(P>0.05)。曹蓓等[13]的回顾性队列研究结果同样表明阴道彩超检查未发现宫腔异常的不孕症患者在首次IVF-ET前行宫腔镜检查并未提高胚胎移植的妊娠率。这些研究结果认为虽然宫腔镜检查能发现阴道超声漏诊的一些微小宫腔病变,但没有提高首次IVF-ET的妊娠率。

有些观点认为阴道超声对宫腔微小病变的敏感性不如宫腔镜,阴道超声正常患者中宫腔镜发现异常的概率高。宫腔镜手术能够诊断同时治疗阴道超声漏诊的宫腔病灶,改善子宫内膜容受性,从而提高妊娠率。有文献不推荐将宫腔镜手术作为发现不孕症患者宫腔病灶的一线手段[14]。上述的部分研究提示宫腔镜并没有提高首次胚胎移植患者的妊娠率。尚缺乏充分的证据将宫腔镜作为首次胚胎移植前的常规检查。应个体化考虑,首次IVF患者,对于超声发现宫腔内明显病变者,如粘膜下肌瘤、内膜缺失等,可行宫腔镜手术以期提高妊娠率;超声未发现宫腔异常者,无需行宫腔镜检查。

二、宫腔镜在RIF中的应用

反复种植失败是IVF-ET治疗中常见的难题之一,发生率约为15%-20%[15]。反复种植失败目前没有一致的定义,Coughlan等[16]将 RIF定义为年龄小于40岁,移植次数≥3次或移植优质胚胎数≥4枚仍未获得妊娠。 反复种植失败的病因复杂,包括胚胎非整倍体因素、输卵管积水、母体免疫因素及男方精子等,宫腔病变也是导致RIF的重要因素之一[17]。

Hosseini等[18]采用前瞻性对照研究评估了353 名经阴道超声检查正常的RIF患者,分为干预组(行宫腔镜检查)和对照组(未行宫腔镜检查)。干预组发现宫腔异常的概率为27.5%,其中宫腔炎症的发生率约为15.5%,子宫内膜息肉发生率约为11.3%,干预组和对照组再次胚胎移植的临床妊娠率分别为50.7%和30.3%(P<0.05),提示RIF患者行宫腔镜检查对提高再次胚胎移植的成功率有利。朱一萍等[19]的回顾性研究也有相同的结论,将RIF人群分为宫腔镜检查组和未行宫腔镜检查组,比较两组再次冻融胚胎移植的临床妊娠率,发现宫腔镜检查组的临床妊娠率明显高于对照组(P<0.05)。但有研究有不同的结果,2016年一项多中心随机对照研究[20],收集阴道超声检查正常的反复种植失败患者作为研究对象,将其随机分配为宫腔镜检查组或对照组,宫腔检查组发现宫腔异常的概率为26%,宫腔镜组与对照组临床妊娠率分别为38%和39%(P>0.05),活产率分别为29%和29%(P>0.05),该研究提示宫腔镜检查没有提高临床妊娠率和活产率,对于宫腔超声检查正常的患者,宫腔镜检查不能改善RIF人群的妊娠结局。

朱一萍和Hosseini的研究考虑宫腔镜检查能诊断并治疗其他检查漏诊的宫腔问题从而使妊娠结果获益,提高了临床妊娠率和活产率,因而有观点认为 RIF患者应在进入下一周期之前进行宫腔镜检查排除宫腔问题[21]。但也有研究证据表明,经阴道超声检查正常的RIF患者行宫腔镜检查检出宫腔异常的概率高达25%-50%,宫腔镜检查是诊断宫腔异常的金标准,能诊断出超声未发现的宫腔微小病变并予治疗,但宫腔镜检查组的活产率与对照组相比没有提高[22,23]。由此可见,把宫腔镜检查作为RIF患者的常规筛查之一,虽能提高其宫腔病变检出率,但不一定能使其妊娠结局获益。RIF的病因是复杂多样的,在临床诊疗中,RIF人群建议优先检测母体免疫、内分泌、感染、夫妻双方染色体及胚胎遗传物质等因素,排除免疫、内分泌及胚胎遗传学异常等原因导致的反复种植失败。对于已经排除其他因素,高度怀疑由宫腔问题引起的反复种植失败患者,可考虑再次胚胎移植前进行宫腔镜检查[24]。

三、宫腔镜的缺陷

宫腔镜作为妇科常见的微创手术方式,在宫腔病变的诊断及治疗上发挥着重要的作用,但仍存在一些局限性。一方面,宫腔镜是一项侵入性操作,宫腔镜在操作过程可能对子宫内膜造成损伤,从而导致宫腔或宫颈管粘连;对于存在子宫颈狭窄、宫腔过小或子宫过度屈曲等高危风险的子宫,可能发生子宫穿孔、出血或感染等并发症;少数甚至可能发生低钠血症或空气栓塞等严重并发症。另一方面,宫腔镜手术增加患者的经济成本及时间成本,有研究表明[25],不同日间宫腔镜手术病种平均住院费用为3000～5000元,而传统住院模式宫腔镜手术花费则要更多;不同类型宫腔镜手术术后宫腔恢复时间有所不同,多数可在1-3个月内恢复正常[8],这意味着不孕症患者接受胚胎移植的时间需要随之延长至少1-3个月,增加患者的时间成本。对于明确有益于助孕结局的宫腔镜治疗,取其优点,可进行宫腔镜手术;但对于超声检查正常的首次IVF-ET和RIF人群,宫腔镜手术能否使其获益尚未形成统一意见,不应将其作为常规检查手段,应慎重选择。

综上所述,无论是首次IVF-ET或是RIF人群,本文所回顾的多数文献均认可宫腔镜对宫腔异常的诊断及治疗作用,并且多数的研究结果也认为宫腔镜检查中发现治疗后的宫腔病变与宫腔镜检查结果正常的人群比较,临床妊娠率及活产率没有明显差异;但对于宫腔镜检查组与未进行宫腔镜检查组相互比较,不同研究结果有不同的见解,未达成统一意见。对于超声检查正常的IVF-ET人群,目前没有充分的证据表明宫腔镜检查能提高其成功率。而且宫腔镜是侵入性操作,可能增加子宫穿孔、宫腔粘连等并发症,同时增加患者的心理负担、经济成本及时间成本。因而,对于超声检查正常的首次IVF-ET和RIF人群,不建议将宫腔镜检查作为常规的检查方法。