贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽对原发性肝癌晚期患者的效果

何凯明,熊益群,张 卫

1.广州中医药大学第四临床医学院,广州 518033;2.深圳市中医院肝病科,深圳 518033

原发性肝癌是一种恶性程度较高的恶性肿瘤,患者的平均生存期通常仅为4～6个月[1]。该病起病隐匿,多数患者确诊时疾病已进展至中晚期。此时患者的症状与体征较明显,包括黄疸、腹水、肝区疼痛等[2]。肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是当前肝癌治疗的首选方法,但术后可能出现免疫抑制、肝功能损伤等不良反应[3]。贞芪扶正胶囊是由黄芪、女贞子组成的中成药,具有补气养阴之效,用于气虚不足、久病虚亏,配合放化疗、手术治疗,能有效促进机体功能恢复[4]。耳穴压籽法是通过刺激耳穴并通过经络传导调节机体平衡,起到行气止痛、防治疾病的一种方法[5]。本研究旨在探讨贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽治疗对原发性肝癌晚期患者生活质量与生存状况的影响,为优化原发性肝癌临床治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取收治的100例原发性肝癌晚期患者作为研究对象,通过随机数字表法进行分组,每组50例,2组患者一般资料见表1。本次研究经本院伦理委员会批准同意,患者对本次研究知情同意,并签署知情同意书。

1.2 诊断标准

(1)西医诊断标准:参考《原发性肝癌临床诊断标准》[6]制定以下标准:①病理学检查确诊为肝癌;②甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)≥400 ng·mL-1,且排除妊娠、转移性肝癌、活动性肝病;③AFP<400 ng·mL-1,且影像学证实存在肝癌特质的占位性病变。(2)中医诊断标准:参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]脾虚血瘀证。主症:失眠、嗳气纳呆、乏力、腹胀、两肋胀痛。次症:面色晦暗、口干、少气懒言、呕吐、舌苔厚腻、脉细弦。具备主症与至少一项次症,结合舌脉即可确诊。

1.3 纳入标准与排除标准

纳入标准:①经中西医诊断确诊为原发性肝癌;②临床肿瘤(tumor node metastasis,TNM)分期为Ⅲ～Ⅳ期;③卡氏评分(karnofsky performance status, KPS)≥60分;④预期生存期≥3个月。排除标准:①继发性肝癌者;②合并严重感染者;③合并心功能障碍、肾功能损伤者;④中途退出研究者。脱落标准:①治疗过程中不愿配合接受治疗者;②治疗期间出现特殊病理变化不能继续接受治疗者;③由于外界原因或主动退出研究者;④资料不全,影响数据准确性者。

1.4 治疗方法

常规治疗组接受TACE术,采用Seldinger技术在肝动脉进行插管碘海醇造影,观察肿瘤大小、数量、血供等情况,导丝引导导管鞘,局部输注 5-氟尿嘧啶(山东华鲁制药有限公司)100 mg+奥利沙铂(江苏恒瑞医药股份有限公司)150～200 mg与碘化油5～10 mL,自肿瘤供血管注入病灶,之后采用明胶海绵进行栓塞。术后给予患者常规对症治疗,若患者血清白蛋白轻、中度下降则静脉滴注白蛋白,若重度下降,则输注血浆与白蛋白胶体;若患者伴乙肝,则给予阿德福韦酯(河北医科大学制药厂);若患者伴有腹水,则根据患者腹水严重程度与体质量变化情况给予适量的螺内酯(上海福达制药有限公司)与呋塞米(杭州民生药业有限公司)。同时要积极做好各种并发症的防治工作。联合治疗组在此基础上采用贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽治疗,贞芪扶正胶囊(甘肃扶正药业科技股份有限公司)口服6粒,每日2次。化疗前3 d至化疗后7 d记为1个疗程,连续治疗3个疗程。耳穴压籽治疗:术前1 d于一侧耳穴取穴,主穴:神门、肝、枕、交感、皮质下,配穴:额、腹、胆随症取穴。术后1 d于对侧耳廓取穴。对耳廓进行常规消毒,在耳穴区域寻找压痛点并标记。行耳穴压籽干预时,在0.6 cm×0.6 cm胶布中央黏附王不留行,贴在压痛点上,两耳交替黏贴,2～3 d替换1次。耳穴每日按压4～5次,每次1～2 min,以耳廓潮红,出现胀、麻、痛感为宜,连续干预1个月。

1.5 观察指标

①疼痛评分:采用视觉模拟疼痛评分(visual analogue scale,VAS)评估患者术后疼痛程度,取1条标有0～10刻度的直线,其中0表示无痛,10表示剧痛,数字增大提示疼痛程度增加。患者根据自身疼痛程度标取与疼痛程度相匹配的数字,结果即代表患者的疼痛评分;②肝功能指标检测:治疗前后采集患者5 mL空腹肘静脉血,离心取上清液,采用AU5800型全自动生化分析仪(贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司)检测肝功能指标胆红素(total bilirubin,TBIL)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST)和丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)水平;③血清肿瘤标志物水平检测:采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清肿瘤标志物糖链抗原19-9(carbohydrate atigen 19-9,CA19-9)、肿瘤相关黏液抗原(carbohydrate atigen 242,CA242)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平,试剂盒均购自上海晶抗生物工程有限公司,严格按照试剂盒说明书执行各项操作;④生活质量评估[8]:采用生活质量量表(short form 36 questionnaire,SF-36)评估2组患者的生活质量,量表分为8个维度共计36个条目,总分为100分,评分越高表示生活质量越好;⑤对2组患者进行为期1年的随访工作,记录2组患者的生存状况,并进行分析比较。

1.6 疗效评定标准

根据实体瘤治疗疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)制定晚期原发性肝癌疗效标准[9]:①肿瘤完全消失,至少维持1个月,记为完全缓解(complete remission,CR);②肿瘤病灶缩小≥50%,且无新病灶产生,至少维持1个月,记为部分缓解(partial response,PR);③肿瘤病灶增大<25%或缩小<50%,记为病情稳定(stable disease,SD);④肿瘤病灶增大≥25%或出现新病灶,记为疾病进展(progressive disease,PD)。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)÷总例数×100%。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较

原发性肝癌患者一般资料见表1,本次研究过程中,所有患者均坚持完成治疗,无脱落病例,2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽对原发性肝癌晚期疗效的影响

联合治疗组ORR为84.00%,显著高于常规治疗组的64.00%,经秩和检验分析,联合治疗组疗效显著优于常规治疗组(P<0.05)。见表2。

表2 贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽对原发性肝癌晚期疗效的影响 (n=50)

2.3 贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽对原发性肝癌晚期术后疼痛的影响

2组患者术前VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05),2组患者VAS评分均在治疗后24 h达到峰值,并逐渐下降。联合治疗组治疗后24、48、72 h VAS评分均显著低于常规治疗组(P<0.05)。见表3。

表3 贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽对原发性肝癌晚期术后疼痛的影响

2.4 贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽对原发性肝癌晚期肝功能的影响

治疗后,2组患者肝功能指标均下降,联合治疗组各指标均显著低于常规治疗组(P<0.05)。见表4。

表4 贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽对原发性肝癌晚期肝功能的影响

2.5 贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽对原发性肝癌晚期血清肿瘤标志的影响

治疗后,2组患者血清肿瘤标志物水平较治疗前均显著下降(P<0.05),且联合治疗组各指标均显著低于常规治疗组(P<0.05)。见表5。

表5 贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽对原发性肝癌晚期血清肿瘤标志物的影响

2.6 贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽对原发性肝癌晚期患者生活质量的影响

治疗后,常规治疗组SF-36量表各维度评分均出现小幅度下降;联合治疗组治疗后SF-36量表各维度评分较治疗前均显著升高(P<0.05),且与常规治疗组比较差异均有统计学意义P<0.05)。见表6。

表6 贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽对原发性肝癌晚期患者生活质量的影响

2.7 贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽对原发性肝癌晚期患者生存状况的影响

治疗3、6个月时2组患者生存率比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗1年时联合治疗组生存率显著高于常规治疗组(P<0.05),提示贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽提高原发性肝癌晚期患者远期生存率的效果更佳。见表7。

表7 贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽对原发性肝癌晚期患者生存状况的影响 (n=50)

3 讨论

中医学将原发性肝癌归于“肋痛”“肝积”“黄疸”等范畴,其病机在于肝气郁结、情志不畅,湿热邪毒侵体,以致毒邪凝聚、脾肾虚亏,需治以疏肝理气,健脾益气之方[10]。贞芪扶正胶囊是由黄芪、女贞子组成的中成药,其中黄芪的有效成分黄芪皂苷具有抗肿瘤、抑制乙肝病毒的功效,同时兼具免疫调节与增强机体免疫力的作用[11]。女贞子富含齐墩果酸,可促进肝细胞再生,抑制肝星状细胞增殖促进毒性细胞死亡[12]。张炯善等[13]研究表明,贞芪扶正胶囊可提高T淋巴细胞功能,增强机体免疫力。同时可提高白细胞活性,减轻TACE术对患者造成的不良反应[14]。

中医脏腑经络学指出:“耳内联脏腑,外联躯体”,疾病发生时,耳廓通常会出现结节、变色、变性等表现,这些可用于疾病防治的刺激点,即为耳穴。耳穴压籽及在耳穴处黏贴王不留行籽并进行按压给予耳穴一定的刺激,从而起到调节阴阳、行气止痛的效果。相比西医镇痛药,耳穴压籽具有不良反应小、镇痛作用时间长、操作简单、价格低廉等优势[15]。本次研究结合现代医学理论与临床经验行耳穴压籽治疗,取主穴:神门、肝、枕、交感、皮质下,随症取配穴。其中神门穴乃镇痛要穴,可调节大脑皮质信号传导过程,具有安神镇痛之效;皮质下穴能调节植物神经中枢信号传导过程,也具有明显的安神止痛效果;两穴配伍可有效调节植物神经功能,起到解痉止痛之效;额、枕耳穴具有安神之效,可缓解患者紧张、焦虑情绪,并提高机体的疼痛阈值;刺激肝、腹、胆等耳穴具有调节情志、促进气血运行之效,起到协同镇痛的效果。

CA19-9、CA242、CEA是原发性肝癌的重要肿瘤标志物,其中CA19-9是一种糖类抗原,在肝硬化、消化道恶性肿瘤发生时呈高表达[16]。CA242是一种新的肿瘤标志物,在胃癌、肝癌、结直肠癌中均表现出一定的敏感性[17]。CEA是广谱性肿瘤标志物,在肺癌、肝癌、结直肠癌等恶性肿瘤患者血清中均显著升高,主要用于恶性肿瘤的初步筛查[18]。梁桂杰等[19]研究指出,中晚期原发性肝癌患者血清CEA、CA199与肝功能指标均显著升高。本次研究表明,治疗后2组患者血清肿瘤标志物与肝功能指标均显著下降,且联合治疗组各指标均显著低于常规治疗组(P<0.05),提示贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽对肝癌细胞均有明显的杀灭作用,能够有效调节机体内环境,改善疾病预后。常规治疗组患者治疗后SF-36量表各维度评分均出现小幅度下降,提示可能是手术治疗带来的不良反应与疼痛感在一定程度上降低了患者的生活质量。治疗后联合治疗组各维度评分均显著高于常规治疗组(P<0.05),结合联合治疗组在治疗后24、48、72 h VAS评分均显著低于常规治疗组(P<0.05),提示贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽可有效减轻原发性肝癌晚期患者的疼痛程度,提升患者的生活质量。本次研究发现,在治疗3、6个月时,联合治疗组患者存活人数多于常规治疗组,但2组生存率比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗1年时联合治疗组生存率显著高于常规治疗组(P<0.05),结合患者SF-36评分,本研究结果与宋峰燕等[20]的研究结果具有相似性。提示贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽治疗可减轻患者的疾病症状,提高患者的生活质量并延长生存期。但本次研究随访周期较短,未能说明贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽治疗晚期原发性肝癌的远期疗效,且样本数较少,结果可能存在一定偶然性,故后续学者在研究过程中可适当扩大调查样本并延长随访时间。

综上所述,贞芪扶正胶囊联合耳穴压籽可提高晚期原发性肝癌的临床疗效及患者的生活质量,并延长生存期。