达格列净对非糖尿病病人他汀类药所致血糖异常影响

［摘要］ 目的 探究小剂量达格列净干预对非糖尿病病人使用他汀类降脂药所致血糖异常的影响。

方法

纳入2017年9月—2020年6月在青岛大学附属医院行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉造影（CAG）的非糖尿病病人294例，采用随机数字表法分为对照组（173例）和达格列净组（121例）。对照组采用常规治疗，达格列净组在常规治疗基础上加用达格列净（5 mg）。随访12个月，比较两组治疗前后血糖、肝功能、肾功能、心功能等指标的差异。

结果 治疗前，两组一般临床资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，对照组血糖异常发生率（6.36%）明显高于达格列净组（0.83%），差异具有统计学意义（χ2=4.24，P＜0.05）。与对照组相比，达格列净组血糖异常的相对危险度（RR）为0.13（95%CI=0.017～0.994）。两组治疗前后肝功能、肾功能、心功能指标的变化及不良反应比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

结论 小剂量达格列净干预可明显降低他汀类降脂药所致血糖异常发生的风险，且不会加重心脏、肝脏、肾脏负担及增加其他不良反应。

［关键词］ 达格列净；冠心病；羟甲基戊二酰基CoA还原酶抑制剂；葡萄糖代谢障碍

［中图分类号］ R541.4

［文献标志码］ A

［文章编号］ 2096-5532（2023）01-0105-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.046

［网络出版］ https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20230308.1401.021.html;2023-03-10 15：06：14

EFFECT OF DAPAGLIFLOZIN ON PATHOGLYCEMIA CAUSED BY STATIN IN NON-DIABETIC PATIENTS

YANG Yulin， WANG Yongchao， HAO Yan， PAN Yang， GAO Hongrui， LI Jian

（Department of Cardiology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266100， China）

; ［ABSTRACT］ "Objective "To investigate the effect of low-dose dapagliflozin on pathoglycemia caused by statins for antihyperlipidemic treatment in non-diabetic patients.

Methods "A total of 294 non-diabetic patients who underwent percutaneous coronary intervention or coronary arteriography in The Affiliated Hospital of Qingdao University from September 2017 to June 2020 were included and divided into control group with 173 patients and dapagliflozin group with 121 patients using a random number table. The patients in the control group were given conventional treatment， and those in the dapagliflozin group were given dapagliflozin （5 mg） in addition to the treatment in the control group. The patients were followed up for 12 months， and the two groups were compared in terms of the changes in the indicators including blood glucose， liver function， renal function， and cardiac function after treatment.

Results "There were no significant differences in general clinical data between the two groups before treatment （Pgt;0.05）. After treatment， the control group had a significantly higher incidence rate of pathoglycemia than the dapagliflozin group （6.36% vs 0.83%;χ2=4.24，Plt;0.05）. Compared with the control group， the dapagliflozin group had a relative risk of pathoglycemia of 0.13 （95%CI=0.017-0.994）. There were no significant differences between the two groups in the changes in liver function， renal function， and cardiac function parameters and the incidence rate of adverse reactions after treatment （Pgt;0.05）.

Conclusion "Low-dose dapagliflozin can significantly reduce the risk of pathoglycemia caused by statins for antihyperlipidemic treatment， without increasing the burden of the heart， kidney， and liver and adverse reactions.

［KEY WORDS］ "dapagliflozin; coronary disease; hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors; glucose metabolism disorders

2018年，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）人数在中国已高达1 100万，且冠心病的发病率和死亡率依旧保持着上升趋势［1］。他汀类药物是冠心病治疗的基石，可以起到调脂和稳定斑块的作用，故冠心病病人常需要长期服用他汀类药物，但是他汀类药物的长期使用有引起空腹血糖升高、胰岛素敏感性降低甚至糖尿病发病率增加的风险［2-3］。中国成人血脂异常防治指南明确指出，长期服用他汀类药物可以增加糖尿病发生的风险，糖尿病发生率为10%～12%［4-5］。故找到一种可以减低这种风险的方法显得尤为迫切和重要。达格列净是一种新型口服降糖药，它在降糖的同时亦可以改善胰岛β细胞功能和减少胰岛素抵抗［6］。但达格列净是否可以降低他汀类药物所致的血糖异常还是未知，本研究对此进行了探讨。

1 对象和方法

1.1 病例选择

2017年9月—2020年6月，选取于青岛大学附属医院心内科住院行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉造影（CAG）的非糖尿病病人335例，采用随机数字表法分为对照组和达格列净组（观察组）。对照组195例中22例失访，达格列净组140例中19例失访，最终对照组和达格列净组病人分别为173和121例。纳入标准：①冠心病病人；②行PCI或者CAG病人；③心功能Ⅱ～Ⅳ级（NYHA分级）病人；④术后规律服用他汀类药物者。排除标准：①空腹血糖受损、糖耐量异常以及糖尿病病人；②术后未规律服用他汀类药物、达格列净者；③有达格列净禁忌证者；④合并严重肝、肾等其他器官功能不全者。本研究经青岛大学附属医院医学伦理委员会批准（伦理编号QYFYWZLL26346）。

1.2 治疗方法

对照组病人给予阿司匹林每次100 mg、每晚1次，氯吡格雷每次75 mg、每早1次（或替格瑞洛每次90 mg、早晚各1次），瑞舒伐他汀每次10 mg、每晚1次（或阿托伐他汀每次20 mg、每晚1次）等治疗；其中PCI术后病人双联抗血小板至少用药12个月，未行PCI的冠心病病人长期应用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板。达格列净组病人在对照组治疗的基础上给予达格列净每次5 mg、每早1次。

1.3 观察指标

随访12个月，两组复测空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、糖负荷后2 h血糖（2hGP）、谷丙转氨酶（ALT）、尿酸（UA）、估算的肾小球滤过率（eGFR）、左心室射血分数（LVEF）、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）等指标，其中达格列净组复测以上指标之前需要先停用达格列净至少4个月。比较两组病人治疗前后ALT、UA、eGFR、LVEF、NT-proBNP的变化以及血糖异常、低血压、低糖血症、尿路感染的发生率是否存在差异。

1.4 血糖异常诊断标准

空腹血糖受损、糖耐量异常及糖尿病诊断参考《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》标准［7］。血糖异常包括空腹血糖受损、糖耐量异常及糖尿病，其中的空腹血糖受损和糖耐量异常统称为糖调节受损，也称糖尿病前期。

1.5 统计学分析

本研究所得数据采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计量资料用±s形式表示，两组间比较采用两独立样本比较的t检验；计数资料用例数和百分数表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结" 果

2.1 两组治疗前一般资料比较

治疗前，两组病人年龄、性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病家族史及HbA1c、FPG、2hGP、UA、eGFR、ALT、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、LVEF、NT-proBNP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组治疗后肝功能、肾功能、心功能及不良反应对比

随访12个月，对照组病人发生血糖异常11例（6.36%），达格列净组病人发生血糖异常仅1例（0.83%），两组血糖异常发生率比较，差异具有统计学意义（χ2=4.24，P＜0.05）。与对照组相比，达格列净组血糖异常的相对危险度（RR）为0.13（95%CI=0.017～0.994）。即达格列净组发生血糖异常的危险度是对照组的0.13倍，表明达格列净的应用可以减少他汀所致血糖异常的发生。两组治疗前后肝功能、肾功能、心功能指标的变化及不良反应比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

3 讨" 论

他汀类药物能竞争性抑制细胞内胆固醇合成过程中限速酶活性，进而降低TC、LDL-C、TG水平和轻度升高高密度脂蛋白的水平［8］。他汀类药物在急性冠状动脉综合征（ACS）急性期应用可促使血管内皮细胞释放一氧化氮（NO），具有类硝酸酯的作用，远期应用具有抗炎、稳定斑块的作用，可降低冠状动脉疾病死亡和心肌梗死发生率，但其长期使用可带来糖尿病发生风险的增加［9-12］。目前他汀类药物引起新发糖尿病的机制仍不明确，可能与胰岛素分泌减少、胰岛素抵抗、葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）抑制、脂肪细胞分化减少、脂联素和瘦素水平降低以及钙离子通道功能改变等方面有关［13-14］。现在国内有众多冠心病病人需要长期服用他汀类药物，因此迫切需要找到一种可以降低他汀类药物所致血糖异常的方法。

糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足引起血糖异常升高的一种疾病，胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能下降是引发糖尿病的基本环节［15-16］。自从他汀类药物被报道可以引起糖尿病发生风险的增高，便引起临床医生和科研工作者广泛的兴趣和高度重视，鉴于其心血管获益更大，仍建议他汀类药物用于降脂治疗［17］。目前研究焦点主要集中在他汀类药物引起的糖尿病的发生，但是血糖异常不仅限于糖尿病，还包括空腹血糖受损和糖耐量异常。他汀类药物引起血糖异常还鲜有人关注，本研究创新性地探究了达格列净干预降低他汀类降脂药所致血糖异常发生风险的可能性。

达格列净是一种新型降糖药，为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，通过降低肾脏对葡萄糖的重吸收降低血糖［18-20］。最近研究发现，达格列净不仅能显著降低血糖，而且可改善胰岛β细胞功能，同时对心肌细胞也有保护作用［21-24］。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂可抑制心肌纤维化，也可以为冠心病病人带来多种心血管获益，且不会增加不良反应。这为达格列净干预减少他汀类药物所致血糖异常的发生提供了理论可能性，但是否能实现预期效果仍是未知，本研究对此进行了探讨。本研究结果显示，随访12个月，对照组173例病人中发生血糖异常共11例（6.36%），其中空腹血糖受损、糖耐量异常及糖尿病分别为6、4和1例；达格列净组121例病人中发生血糖异常仅1例（0.83%），为糖耐量异常。两组血糖异常发生率比较，差异具有统计学意义；与对照组相比较，达格列净组血糖异常的RR为0.13（95%CI=0.017～0.994）。RR值与1相差越大，表明暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大。本文RR值及95%CI均小于1，表明达格列净的应用可以减低他汀类药物所致血糖异常的发生风险，起保护因素作用。本研究中，达格列净组复测血糖等指标前至少需要停用达格列净4个月，以排除达格列净本身降糖作用对观察指标的影响。两组ALT、UA、eGFR、LVEF、NT-proBNP治疗前后差值以及低糖血症、低血压和尿路感染比较，差异均无统计学意义，同时两组均未观察到电解质紊乱的病人。说明小剂量（5 mg）达格列净的使用可以降低他汀类药物所致血糖异常发生的风险，且不会增加低血压、低糖血症、尿路感染和电解质紊乱发生的风险，也不会加重心脏、肝脏及肾脏负担。但小剂量达格列净减少他汀类药物所致血糖异常发生的机制仍不明确，其可能机制为达格列净本身降糖作用使胰岛细胞得到休息及增加胰岛素敏感性，从而改善病人胰岛β细胞功能，进而减少他汀类药物所致血糖异常的发生。达格列净也可能是通过促使胰岛β细胞增生及降低胰岛素抵抗，对胰岛起到保护作用［6］。可能是以上单个因素或多个因素综合作用，使血糖异常的发生风险降低。

综上所述，小剂量达格列净的应用可以降低他汀类药物所致血糖异常发生的风险，且不会增加低血压、低糖血症、尿路感染、电解质紊乱等的发生风险，也不会加重心脏、肝脏及肾脏负担，但其具体机制尚不明确，需要更多相关的基础研究进一步探讨。本研究随访的例数相对较少，随访时间相对较短，后期我们会增加入组人数和随访量，延长随访时间，进一步提高结论的可信性。

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（本文编辑 马伟平）