肝细胞癌系统治疗药物对门静脉高压的影响

康文迪 骆银根 杨正强 李肖

摘要：

我国肝细胞癌（HCC）患者绝大多数来源于乙型肝炎肝硬化，而90%的肝硬化患者都会发生门静脉高压，HCC患者中合并门静脉高压占15%～30%。门静脉高压症是一组以门静脉压力升高、门体侧支循环形成为特征的临床综合征，是肝硬化最主要的并发症之一。HCC与门静脉高压两者之间相互影响，门静脉高压严重影响HCC患者预后。HCC系统治疗方案的发展，为中晚期HCC患者提供了更多的治疗选择，主要包括分子靶向药物治疗、免疫治疗和化疗等。各种HCC系统治疗药物对门静脉高压的影响也不尽相同，本文就HCC常用系统治疗药物对于门静脉高压的影响予以综述。

关键词：癌， 肝细胞； 门静脉高压； 治疗学

基金项目：科技部国家重点研发计划（2020YFC0122303）

Effect of systemic therapeutic drugs for hepatocellular carcinoma on portal hypertension

KANG Wendi， LUO Yingen， YANG Zhengqiang， LI Xiao. （National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Department of Interventional Therapy， Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Beijing 100021， China）

Corresponding author：YANG Zhengqiang， ntdoctoryang@hotmail.com （ORCID：0000-0001-9103-3534）; LI Xiao， simonlixiao@gmail.com （ORCID： 0000-0001-9420-9558）

Abstract：

The vast majority of patients with hepatocellular carcinoma （HCC） in China originate from hepatitis B cirrhosis， while 90% of cirrhotic patients may develop portal hypertension， and the HCC patients with portal hypertension account for 15%-30%. Portal hypertension is a group of clinical syndromes characterized by elevated portal venous pressure and formation of portal-systemic collateral circulation， and it is one of the most important complications of liver cirrhosis. HCC and portal hypertension affect each other， and portal hypertension seriously affects the prognosis of HCC patients. The development of systemic treatment regimens for HCC provides more treatment options for patients with advanced HCC， including molecular-targeted drug therapy， immunotherapy， and chemotherapy. Different systemic therapeutic drugs for HCC have different impacts on portal hypertension， and this article reviews the effect of commonly used systemic therapeutic drugs for HCC on portal hypertension.

Key words：

Carcinoma， Hepatocellular; Portal Hypertension; Therapeutics

Research funding：

National key R&D Program of China （2020YFC0122303）

肝細胞癌（HCC）是最常见的消化道肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第二大主要原因［1］。我国HCC患者80%以上由于HBV相关肝硬化所致［2］。而肝硬化是HCC合并门静脉高压的主要病因之一，90%左右的肝硬化患者都会出现门静脉高压［3］。HCC与门静脉高压两者相互影响：门静脉高压会增加HCC的发病率，同时由于HCC压迫门静脉主干及其分支或者侵犯门静脉形成癌栓，会进一步加重门静脉高压［4］。

HCC免疫治疗的突破性发展已经重塑了癌症系统治疗，使得系统治疗药物选择进一步增加，HCC系统治疗药物主要包括分子靶向药物、免疫检查点抑制剂和化疗药物［5］。门静脉高压严重影响HCC患者预后。因此，在临床诊疗过程中，对于HCC合并肝硬化及门静脉高压的患者，需要密切关注和监测患者门静脉压力的变化以及选择合适的系统治疗药物。本文就HCC常用系统治疗药物对于门静脉高压的影响予以综述。

1 分子靶向药物

酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors， TKI）是晚期HCC的标准治疗药物。索拉非尼和仑伐替尼作为一线治疗，瑞戈非尼和卡博替尼作为二线治疗［6-9］。所有这些TKI都针对血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR），并可能影响门静脉高压的病理生理学。

1.1 索拉非尼 在临床前动物模型和临床研究中均已经证实索拉非尼对门静脉高压患者有益。索拉非尼降低门静脉压力的主要机制为：减少新生血管生成，抑制肝星状细胞活化和增殖，改善血流动力学［10-11］。

临床前动物模型研究表明，索拉非尼可以改善肝内血管阻力，降低门静脉高压，减少肝内纤维化、炎症和血管生成。Thabut等［12］研究表明索拉非尼抑制了伴随慢性肝病的基质重构和血管重构，主要涉及的细胞和分子机制是索拉非尼显著减少了细胞间的连接复合体，同时下调了肝星状细胞释放的血管生成素-1和纤维连接蛋白，表明这一途径是与慢性肝病相关的基质和血管变化的基础。Reiberger等［13］研究表明，与安慰剂相比，索拉非尼能够显著降低接受部分门静脉结扎术大鼠的门静脉压力。在索拉非尼治疗后，细胞分子水平的改变主要是门静脉高压大鼠的CD31、α-平滑肌肌动蛋白、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor， PDGF）、TNF-α和内皮一氧化氮合成酶蛋白表达增加明显减少。索拉非尼还降低了TNF-α、VEGFR-1、VEGFR-2、转化生长因子-β、环氧化酶-1的mRNA水平，以及参与细胞增殖、纤维生成、组织重塑、炎症和血管生成途径的各种基因表达。同时索拉非尼的其他抗增殖、抗炎和抗血管生成作用也被确认。在另一项动物实验中，索拉非尼亦可以显著降低肝内门静脉压力。Mejias等［14］通过部分门静脉结扎诱导肝前门静脉高压的大鼠模型，以及胆管结扎诱导的肝内门静脉高压和继发性胆汁性肝硬化的大鼠模型，研究表明索拉非尼有效地抑制了VEGF、PDGF和Raf信号通路，并通过诱导内脏新生血管减少约80%、高动力内脏和体循环显著减弱以及门体侧支循环显著减少18%而产生多种保护作用。在肝硬化大鼠模型中，索拉非尼治疗使得门静脉压力降低25%，并显著改善肝损伤和肝内纤维化、炎症和血管生成。值得注意的是，在内脏器官中也观察到索拉非尼对组织损伤和炎症的有益作用。Hennenberg等［15］研究发现继发性胆汁性肝硬化大鼠肝内血管Rho激酶表达的失调受索拉非尼敏感机制的控制。索拉非尼不仅可以降低门静脉压力，且对体循环动脉压影响较小。

在临床研究中，索拉非尼被证明是肝硬化患者门静脉流量减少有益且可逆的疗法。Coriat 等［16］研究发现索拉非尼可以大幅降低门静脉血流量，改善门静脉侧支循环。在索拉非尼治疗前和第30天使用磁共振技术评估侧支循环，5例接受索拉非尼治疗的患者门静脉流量至少下降了36%，相反在奇静脉或腹主动脉中没有观察到特定的变化，对照组9例患者亦未观察到门静脉血流的改变。在一项前瞻性队列研究中，Hidaka等［17］研究发现索拉非尼可以显著降低晚期HCC患者门静脉血流的充血指数（门静脉面积/门静脉血流速度）。在用药2周后门静脉面积明显下降，而门静脉流速没有明显变化，因此，反映门静脉系统病理生理血流动力学的充血指数明显下降。Pinter等［18］研究发现索拉非尼治疗使36%伴有门静脉高压的HCC患者门静脉压力明显下降。在4例肝静脉压力梯度应答患者中，观察到VEGF、PDGF、TNF-α、RhoA激酶和胎盘生长因子的mRNA均下调。

同时，Damico 等［19］研究表明普萘洛尔联合索拉非尼比使用任何一种单一药物都能显著降低门静脉高压，并显著降低门静脉系统分流，减少内脏和肝脏新生血管形成，以及肝纤维化的程度，这表明该药物组合是治疗门静脉高压的潜在策略。

1.2 仑伐替尼 在晚期HCC的治疗中，仑伐替尼的疗效非劣于索拉非尼［8］。仑伐替尼的血流动力学效应似乎与索拉非尼不同，因为仑伐替尼对VEGF受体和成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor， FGF）受體的疗效与索拉非尼不同。仑伐替尼加重门静脉高压的可能机制是：与仑伐替尼对VEGF受体作用有关，而且FGF受体也与索拉非尼不同［20-21］。FGF19和FGF21可促进肝再生和维持肝糖脂代谢、抑制炎症反应及氧化应激、改善肝损伤。仑伐替尼通过靶向FGF受体，可能会影响潜在的肝脏疾病并促进门静脉高压［22］。然而，仍需要进一步的研究来证实。

血氨升高是门静脉高压的一种表现，一项回顾性临床研究［21］显示仑伐替尼治疗后2周内血氨水平相较基线水平显著升高。Hidaka等［23］在一项前瞻性的临床研究中发现仑伐替尼可能是一种加重门静脉高压的药物。研究表明，28例晚期HCC患者在仑伐替尼治疗2周后门静脉流速显著降低，而门静脉面积没有变化。因此，反映门静脉系统病理生理血流动力学的充血指数显著升高，从而可能会加重门静脉高压。考虑到这是一项短期研究，有必要在未来的研究中进一步验证其对门静脉高压的临床疗效。

1.3 瑞戈非尼 在动物实验中，Uschner等［24］通过大鼠模型研究发现，长期持续给药和静脉快速注射瑞戈非尼均可显著降低门静脉压力，而不影响纤维化进展或消退，这很可能是由于血管生成减弱所致。虽然在长期治疗的肝纤维化动物模型中，瑞戈非尼治疗会导致肝毒性。但在部分门静脉结扎的大鼠中，没有观察到瑞格非尼的肝毒性，表明瑞戈非尼可能特别适合于肝功能正常的门静脉高压患者的治疗。总的来说，瑞戈非尼降低门静脉压力的主要机制：减少新生血管生成，不影响肝纤维化进展/消退，改善门静脉血流动力学，降低肝细胞毒性。

截至目前，卡博替尼、阿帕替尼等其他分子靶向药物暂无对门静脉压力影响的动物实验及临床研究数据。

2 抗血管生成药物联合免疫治疗

VEGF是一种缺氧诱导的血管生成因子，在血管增殖、伤口愈合和肿瘤生长中起着关键作用［25］。门体侧支循环和高动力循环状态（内脏器官血流量增加）可能部分归因于VEGF驱动的血管生成，VEGF在门静脉高压病理生理学中发挥重要作用。抗血管生成治疗可以通过限制肝硬化中的肝纤维化和炎症，预防门静脉高压和潜在的HCC等严重并发症的发生［26］。贝伐单抗是一种针对VEGF的抗体。同时，免疫治疗的应用已经重塑了癌症治疗，进一步丰富了HCC系统治疗。靶免联合治疗成为HCC系统治疗的重要组成部分，其中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已作为晚期HCC的一线治疗。

在临床研究中，Larrey等［27］研究探索阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对门静脉高压的影响。研究采用肝静脉压力梯度监测门静脉高压，43例接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者在6个月时没有观察到肝静脉压力梯度的显著变化。但与索拉非尼组相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的急性静脉曲张破裂出血（acute variceal bleeding， AVB）发病率更高，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗与更高的AVB风险相关。在随访期间，AVB病史与AVB相关，这对贝伐珠单抗在这种情况下的使用提出了质疑。

与此同时，一些病例报告也报道了靶免联合治疗可能加重门静脉高压并发症的发生。Campion等［28］研究表明门静脉高压的加重可能与HCC的进展有关，但也与阿替利珠单抗-贝伐珠单抗联合用药的潜在影响有关。阿替利珠单抗治疗后纤维化进展迅速，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗可能会影响门静脉高压的水平，并增加AVB的风险。另外，也有研究［29］报道了2例阿替利珠单抗-贝伐珠单抗联合治疗HCC后食管静脉曲张快速进展的病例。Suzuki等［30］报道了5例接受阿替利珠单抗-贝伐珠单抗联合治疗的HCC患者出现胃肠道出血，被迫停止治疗；同时还观察到2例静脉曲张加重的病例。总之，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗可能会加重胃腸道出血，治疗开始前及治疗期间需要进行适当的随访，以防止静脉曲张的恶化及出血风险。

其他免疫治疗药物暂无动物实验及临床研究数据。从病理生理学的角度来看，门静脉高压和HCC通过血管生成过程和慢性炎症以及患者的临床管理而相互联系并且相互影响。更好地了解二者之间的相互作用对于改善这些患者的预后非常重要，尤其是在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗作为晚期HCC一线治疗药物的时代。贝伐珠单抗可能导致门静脉压力升高或者消化道出血的不利影响因素。因此对于门静脉高压、肝功能差以及具有消化道出血风险的HCC患者，一线治疗不推荐使用贝伐珠单抗联合免疫检查点抑制剂这一方案。

3 化疗

随着EACH研究，一项开放标签、随机对照的国际多中心Ⅲ期临床研究的阳性结果公布，含奥沙利铂的FOLFOX 4方案可以作为晚期肝癌的一线治疗方案［31-32］，并于2013年3月被国家药品监督管理局正式批准。2015年起，该方案也被美国国立综合癌症网络肝癌临床实践指南连续收录与推荐［33］。但是，由于其客观缓解率低，静脉给药在临床上并不常用。随着FOLFOX化疗方案，经肝动脉持续灌注给药的Ⅲ期临床研究结果发布［34］，奥沙利铂再次成为中晚期HCC治疗中的常用化疗药物。HCC的常用化疗药物还包括阿霉素、5-氟尿嘧啶和顺铂等。

奥沙利铂是肿瘤内科常用的化疗药物，基于奥沙利铂的化疗方案也可能诱导门静脉高压升高。奥沙利铂诱导的肝窦损伤被认为是导致非肝硬化门静脉高压发展的最可能因素［35］。在一项纳入63例可接受根治性切除、合并门静脉高压的结直肠癌患者的前瞻性队列研究［36］中，20例患者接受基于奥沙利铂的化疗方案后，食管静脉曲张、上消化道出血和腹水新发比例均较高。同时，一些病例报告［37-39］也报道了奥沙利铂引起的相关门静脉高压症。临床医生应该意识到奥沙利铂具有诱导门静脉高压的可能性。Huang等［40］在一项回顾性、多中心、病例对照研究中将结直肠癌手术后接受奥沙利铂化疗并出现门静脉高压和胃食管静脉曲张的患者与连续接受内镜下静脉曲张出血治疗的乙型肝炎相关肝硬化门静脉高压患者进行比较，结果表明奥沙利铂组的1年再出血率显著高于乙型肝炎肝硬化组。奥沙利铂相关的门静脉高压以大量腹水、脾大、胃底静脉曲张、伴动静脉门静脉瘘和相对正常的肝功能为特征。与乙型肝炎相关门静脉高压的内镜治疗相比，这些患者预防静脉曲张再出血的内镜治疗并不令人满意。截止目前，其他化疗药物对门静脉压力影响，暂无动物实验及临床研究数据。

4 总结

HCC系统治疗药物对门静脉压力的影响，虽然有一些基础及临床研究，但是在真实世界里，临床医生对此仍然缺乏认识和足够的重视。综上所述，不同的系统药物对门静脉压力的影响不尽相同。索拉非尼、瑞戈非尼可以降低门静脉压力；仑伐替尼、贝伐珠单抗、奥沙利铂可增加门静脉压力，而免疫检查点抑制剂只有阿替利珠单抗和贝伐珠单抗组合方案中，对门静脉压力升高受到重视。还有更多的HCC系统药物治疗、靶向和免疫治疗方案，对门静脉压力的影响如何，截至目前没有相关的基础及临床研究。一方面，系统药物对门静脉高压的影响，尚未构成重大的临床问题，临床医生缺乏关注；另一方面，门静脉压力升高在肝硬化背景下是复杂的问题，其相关的基础及临床研究存在技术难度，未来需要更简化的检测和监测门静脉压力改变的影像或微创方法。总之，HCC系统治疗药物对于门静脉压力的影响，未来可以在前瞻性设计的临床研究中，加入观察指标，获得更为明确的临床数据，为合并门静脉高压的HCC系统治疗，提供更完备的治疗策略。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：康文迪负责课题设计，文献检索，撰写论文；骆银根参与修改论文；杨正强、李肖负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。

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收稿日期：

2023-05-10；錄用日期：2023-06-11

本文编辑：王莹