绿茶提取物可致特异质型肝损伤？

高云娟 赵旭 朱敬肖 柏兆方 王伽伯 肖小河

摘要：近年来，绿茶提取物的潜在肝毒性越来越多的引起了人们的关注。本文通过现有绿茶提取物肝损伤相关研究，结合最新药物肝毒性分类，对其肝损伤的客观性和成因机制进行了系统的阐述和分析。进一步根据绿茶提取物致肝损伤的主要风险因素，提出了安全合理使用此类产品的相关建议，以期为绿茶提取物肝损伤机制的深入研究和风险的防控提供有价值的见解，同时，也为绿茶提取物改善健康状况的治疗性使用提供重要的参考。

关键词：化学性与药物性肝损伤; 儿茶酚胺类; 绿茶提取物

基金项目：国家中医药管理局中医药创新团队及人才支持计划（ZYYCXTD-C-202005）

Can green tea extract cause specific liver injury？——Discussion of the latest US guidelines on drug-induced liver injury

GAO Yunjuan1，2， ZHAO Xu1， ZHU Jingxiao1，3， BAI Zhaofang1， WANG Jiabo4， XIAO Xiaohe1. （1. Senior Department of Hepatology， The Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital， Beijing 100039， China; 2. School of Pharmacy， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 611137， China; 3. National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Hebei Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences， Langfang， Hebei 065001， China; 4. School of Traditional Chinese Medicine， Capital Medical University， Beijing 100069， China）

Corresponding author：

XIAO Xiaohe， pharmacy302xxh@126.com（ORCID：0000-0002-2836-2738）

Abstract：

In recent years， the potential hepatotoxicity of green tea extract （GTE） has attracted more and more attention. With reference to the current studies on liver injury caused by GTE and the latest drug hepatotoxicity classification， this article systematically elaborates on the objectivity and causal mechanisms of liver injury caused by GTE. Based on the main risk factors for liver injury caused by GTE， this article also proposes recommendations for safe and rational use of such products， so as to provide valuable insights for in-depth research on the mechanism of liver injury caused by GTE and risk prevention and control， and meanwhile， it also provides an important reference for the therapeutic use of GTE to improve health conditions.

Key words：

Chemical and Drug Induced Liver Injury； Catecholamines； Green Tea Extract

Research funding：Innovation Team and Talents Cultivation Program of National Administration of Traditional Chinese Medicine （ZYYCXTD-C-202005）

绿茶是历史最悠久的传统饮料之一，至今仍在全球范围内广受欢迎。绿茶提取物（green tea extract， GTE）更因其增加脂肪燃烧、抑制脂肪生成等功效，成为了一种风靡美欧的减肥用膳食補充剂（dietary supplements， HDS）。近年来在欧美地区屡见GTE 使用后患者出现肝损伤的报道，引起了社会公众的广泛关注。随着研究的深入，国外有学者［1］提出：GTE致肝损伤为特异质型，并且发现HLA-B*35：01为其易感基因，该研究结论被写入美国胃肠病学会发布的最新版《特异性药物性肝损伤诊断和管理指南》［2］和美国肝病学会发布的最新版《药物、草药和膳食补充剂诱导的肝损伤实践指南》［3］。

然而，中国作为茶叶的生产和消费大国，至今尚未见有确切的绿茶或GTE致肝损伤不良反应病例报道，这与欧美的情况大相径庭。那么，究竟GTE是否会致肝损伤？肝损伤类型如何？如何防控其肝损伤风险？本文将结合课题组相关研究工作，对此进行简要分析与探讨。

1 GTE相关产品简述

绿茶来源于山茶科茶树的干燥叶，是目前世界上消费最广泛的饮料之一。其制作无需发酵，是新鲜采摘的成熟叶片经过杀青、干热或蒸煮等工艺加工而成的饮品，保存了鲜茶叶中大部分的天然物质。据报道，目前已从绿茶中分离鉴定出了茶多酚、儿茶素、氨基酸、多糖等多种活性成分［4］。关于其药用价值，早在五千年前人们就已发现，如古籍《神农本草经》《新修本草》《本草拾遗》等都有相关记载，其中《本草拾遗》中对茶的功效记载是“久食令人瘦”，即有助于减肥［5-6］。现代研究显示绿茶具有多种药理活性，如抗氧化剂、抗癌、降脂减肥等。在毒理学方面，作为茶饮大国，国内未见因常规饮用绿茶致临床毒性的报告，国外迄今仅2篇letter报告［7-8］，但文中未详细分析绿茶质量等因素的影响，故具体相关性不详。

GTE 则将绿茶通过各种提取技术，提取溶剂及制备工艺制成的提取物。有些绿茶粉或干提物是浓缩后再进行二次加工。有研究［9-10］显示GTE随提取工艺的不同会有很大差异，如提取溶剂、原材料来源（干燥或新鲜绿茶叶）、提取条件（比如粉碎度、浓度比、温度、持续时间和搅拌时间）以及在分馏过程中浓缩等，都会对提取物产量及提取物质组成有不同的影响。GTE的化学成分包括多种多酚类黄酮醇和儿茶素类，且与传统的绿茶饮品相比，经不同的工艺提取后得到的GTE中儿茶素的浓度比绿茶中含量高。

2 GTE致肝损伤的客观性分析

流行病学调查表明，大多数关于肝脏毒性的报告都涉及GTE的片剂或胶囊，而不是将其作为饮料摄入［GT-35：01］。GTE中含量最丰、活性最强的成分是表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG），该成分本身具有一定的肝毒性［11］。自 1999 年首例报道服用GTE导致肝损伤的案例后，全球监管机构收到很多个案报告［12］。2003 年，一款含绿茶成分的减肥产品 Exolise更是因造成13例肝损伤病例而退市。

鉴于GTE造成的广泛性肝损伤问题，美国药典膳食补充剂信息专家委员会、欧洲食品安全局等机构自2007年起陆续开展了GTE的安全性审查。多方审查结论认为，GTE与肝脏毒性的风险之间存在关联，并发布了相关警示性声明或限制性建议。欧洲食品安全局进一步针对GTE主要成分EGCG发表题为“绿茶儿茶素的安全性科学观点”的专题文章［13］，指出每日摄取800 mg或以上EGCG可能会直接导致血液转氨酶浓度升高。

然而值得注意的是，在我国市面上同样有多款浓缩绿茶多酚产品销售，但很少有人将其作为减脂减肥的保健食品使用。笔者检索国内中文文献，尚未见有服用绿茶相关产品出现肝损伤的案例报告。此外，中国人民解放军总医院第五医学中心也一直未收到GTE致肝损伤的临床就诊病例。可见，GTE在国内和国外的使用情况及其相关安全风险均不尽一致。

3 GTE致肝损伤类型的探讨

目前国际上针对GTE的肝损伤成因机制尚不完全明确。Hoofnagle等［1］研究认为，GTE肝损伤为特异质型，HLA-B*35：01为其易感基因。但是，美国药典膳食补充剂信息专家委员会通过审查个例报告、动物数据和临床数据等后指出，GTE引起的肝毒性风险与产品中儿茶素浓度、使用剂量、禁食情况以及遗传易感性和/或肝脏基础疾病等有关［14］。从审查报告看出，该专家委员会认为，GTE肝毒性风险首先与“儿茶素浓度、使用剂量”有关，也就是说GTE肝毒性存在较明显的剂量依赖关系，这提示了GTE肝损伤具有固有型毒性特点。其次，该委员会也提及“遗传易感性”的影响，这又提示GTE肝损伤可能属于特异质型肝毒性。此外，“禁食情况、肝脏基础疾病”等机体特殊状态也与GTE肝损伤相关，进一步提示其肝损伤具有间接型肝毒性特征。

通常，药物特异质肝损伤的发生与剂量、疗程无明显的依赖关系。笔者课题组研究［15-16］发现，常用中药——何首乌所致肝损伤未见明显的剂量和疗程依赖关系，临床罕见，为免疫介导的特异质型肝损伤，机体免疫异常活化或自身免疫性疾病中医属阴虚火旺、湿热内蕴为其主要的易感人群，人类白细胞抗原HLA-B*35：01为何首乌特异质肝损伤的重要易感基因，携带HLA-B*35：01者服用何首乌发生肝损伤的风险会增加8倍以上。HLA-B*35：01易感基因的发现得到国际药物性肝损伤联盟主席Guru P. Aithal教授的高度评价，他撰写长篇专题评述文章称，何首乌肝损伤易感基因的发现在全球传统药物肝损伤研究领域尚属首次，将促进传统药物安全风险防控迈入个性化精准医学时代［17］。该易感基因还分别得到北京大学第一医院王贵强教授团队、深圳市第三人民医院陈军教授的独立重复和验证［18］。可见，尽管GTE肝损伤人群与何首乌肝损伤人群的易感基因相同，均为人类白细胞抗原HLA-B*35：01，但二者在肝损伤的临床表现与分型具有很大的不同，提示GTE肝损伤并非典型的特异质肝毒性。

本课题组前期在节食动物上评价了EGCG 致肝损伤的情况，实验证实节食可增加 EGCG 肝损伤，提示节食是 EGCG 导致肝损伤的重要风险因素之一［19］。结合笔者的研究和文献分析，笔者认为，食用GTE的节食减肥者往往处于低食物摄取甚至禁食的状态，胃肠道消化吸收负担小，所服用的EGCG易被充分吸收；同時，由于减肥人群过度控制热量摄取，易造成机体能量供应不足，肝脏药物代谢酶活性减弱，代谢解毒能力下降，EGCG及其代谢产物在肝脏蓄积增加［20-22］；此外，长期口服EGCG也可造成其代谢酶饱和或钝化，导致EGCG的体内暴露量不断增加［9］。以上多种原因均可导致EGCG在肝脏蓄积增加，难以及时有效地被清除，从而放大了EGCG的肝损伤风险。肝脏一旦应激受损，释放的抗原物质可能被表达HLA-B*35：01的抗原呈递细胞识别并呈递，进而造成免疫反应激活，使肝脏出现免疫特异质损伤。可见，GTE所致肝损伤主要是由于机体饥饿状态所介导的药物性肝损伤，并且这种药物性肝损伤存在较明显的个体差异，节食减肥者如携带HLA-B*35：01易感基因，其肝损伤风险会进一步增加。

综合上述分析，笔者提出：根据Hoofnagle等［23］建立的最新药物肝毒性分类， GTE肝毒性主要属于节食或禁食后机体饥饿状态介导的间接型肝损伤，但发生的频度和严重程度可能与特异体质、肝脏健康状况等因素有关，如同时携带HLA-B*35：01易感基因者可能更容易发生肝损伤。正如饮酒可以伤肝一样，应该说，酒精本身具有直接的固有型肝毒性，过量饮用会发生醉酒伤肝［24-25］；对于乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶缺乏的人群来说，酒精就是具有特异质肝毒性；对于乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶不缺乏但在空腹或饥饿状态饮酒的人群来说，由于酒精在体内吸收更快、更充分，同时短时间内难以被代谢分解，因此比平时饮酒更容易发生醉酒伤肝。如果空腹饮酒者又缺乏乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶，则会进一步增加醉酒伤肝风险，甚至造成严重的酒精中毒［26］。

4 GTE相关产品的使用建议

上述分析说明，节食/饥饿状态与高EGCG摄入量是GTE诱发肝损伤的两大主要因素，为此笔者建议：（1）减肥节食人群应慎用GTE相关产品，在服用富含EGCG产品时，注意补充营养和能量，维持肝脏正常的代谢解毒能力。（2）GTE产品应控制用量，避免长期使用，减少EGCG在体内特别是肝脏的暴露，降低肝损伤风险。（3）有肝病史、活动性肝病或不明原因血氨基转移酶持续升高的人群，应慎用GTE相关产品。（4）服用GTE產品有肝损伤风险不等于饮用绿茶会发生肝损伤。中国人一般每日饮用绿茶3～5 g，根据美国农业部的黄酮类化合物数据库，每克绿茶平均含EGCG 77.8 mg，从绿茶中摄入的EGCG含量（约300 mg/d）低于欧洲食品安全局警示的EGCG致肝损伤摄取量（800 mg/d）［13，27］。作为绿茶饮用大国，我国至今也未见有绿茶致肝损伤的病例报道。建议不要将GTE相关产品与中国绿茶混为一谈。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：高云娟、朱敬肖负责查询文献，撰写文章；赵旭、柏兆方负责文章关键内容的修改；肖小河、王伽伯指导写作思路。

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收稿日期：

2022-11-15；錄用日期：2022-12-19

本文编辑：朱晶