弥漫性大B细胞淋巴瘤继发中枢神经系统侵犯的诊疗进展

孙大伟 于文征 初文慧

滨州医学院附属医院血液内科，山东滨州 256600

弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常见的侵袭性淋巴瘤，在中国占成人非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkins lymphoma，NHL）的35% ～50%，继发中枢神经系统淋巴瘤（secondary central nervous system lymphoma，SCNSL）是指系统性淋巴瘤累及中枢神经系统（central nervous system，CNS），区别于原发中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）仅存在CNS。SCNSL 是指在有系统性淋巴瘤的基础上存在中枢累及，一般中位总生存期（median survival time，MST）＜6 个月[1-2]。随着利妥昔单抗（rituximab，R）及酪氨酸激酶（bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂等新药的使用，改善了DLBCL 患者的疗效，但仍有约5%[3-4]的DLBCL 患者会在初治期间或完成后不久发生CNS 复发，预后极差。所以，SCNSL 的治疗及管理仍具有挑战性，本文就DLBCL 继发CNS 侵犯的治疗及识别高危患者的分子生物学相关进展做一综述。

1 DLBCL继发CNS侵犯高危因素

1.1 临床指标危险因素

2016 年德国一研究组首次开发了预后模型CNS-IPI[5]，共2164 例患者，最终纳入6 个指标（年龄＞60 岁、乳酸脱氢酶升高、体能状态≥2、结外部位＞1、Ⅲ～Ⅳ期疾病、肾脏或肾上腺受累），分为三个风险组，低风险组（占所有患者的46%）、中风险组（占41%）和高风险组（占12%），2 年CNS 发病率分别为0.6%、3.4%和10.2%，值得注意的是，有5 或6 个危险因素的患者CNS 复发的风险更高，分别为15.0%和32.5%。且特殊结外部位受累也与CNS 复发有关，如CNS-IPI 提到的肾及肾上腺累及，在局限期和晚期患者中，睾丸受累也是风险因素，十年CNS 复发风险为10%～25%[6]。在既往研究中[7-11]，乳房受累与CNS 复发较高相关（5%～19%），而其他结外部位（如子宫、骨髓等区域）的结果并不一致，可能无法独立预测CNS 复发[12]，虽然CNS-IPI 是一个可靠的模型，在后续研究中也得到了验证，但缺乏敏感性及特异性，仍有半数CNS 复发发生在低至中度评分的患者中。

1.2 分子生物学危险因素

最初病理学上根据肿瘤细胞所对应的正常B 细胞的分化阶段来划分，采用基因表达谱（gene expression profile，GEP）将其分为三大类，其中80% ～85% 都可以归类为生发中心（germinal center B-cell-like-lymphoma，GCB）亚型或活化B 细胞（activated B-cell-like-lymphoma，ABC）亚型，剩下的被称为无法分型的，后根据免疫组化中CD10、Bcl-6 和Mum-1 三个抗原的表达情况将DLBCL 分成GCB 和非生发中心（Non-GCB）两大类。随着研究进展，WRIGHT 等[13]提出了新的分子生物学分型，现共有七个亚型。如MCD 亚型[14]有以下几个特点：①结外淋巴瘤经常获得MYD88 L265P 突变，而且经常与CD79B 突变相伴；②原发结内的MCD 大约有30%会转移到结外器官，而其中约一半是“免疫豁免”的器官，包括中枢神经系统、睾丸等。即出现中枢神经系统侵犯的风险相对较高，预后较差。还有TP53 失活的非整倍体即A53[13]，TP53 失活即基因缺失/突变，非整倍体就是丢失或者额外增加了一条或几条染色体，一般TP53 突变的DLBCL 的预后非常差，然而，在这个新的分类系统下，A53 预后并不算差，虽然还需要进一步验证，且随着疾病进展，某一亚型的DLBCL逐渐获得了其他亚型所特有的一些遗传学改变，各亚型间的界限可能会变得更加模糊，但随着二代测序（next-generation sequencing，NGS）发展，对揭示DLBCL 形成和发展的遗传学背景，做出精确的预后判断，更有可能帮助识别CNS 复发风险的患者。

2 DLBCL继发性CNS侵犯的临床特点及诊断

多项研究[2-3，15]发现DLBCL 出现CNS 侵犯多发生在一线治疗结束后或首次复发时，且侵犯部位多以脑实质为主，中位时间约9 个月。EL-GALALY 等[2]研究共纳入291 例SCNSL 患者。254 例（87%）首次复发时发生SCNSL，113 例（39%）并发全身复发。SCNSL 后的中位随访时间为48 个月，中位OS为3.9 个月，2 年总生存期（overall survival，OS）率为20%，当出现典型的CNS 受累相关症状（头晕、头痛、呕吐等）并结合影像学和/或病理学，即可诊断为SCNSL。

3 DLBCL继发性 CNS侵犯的治疗和预后

既往研究表明SCNSL 通常预后不良，生存期中位数约为6 个月[1-2]，确定有效的治疗方法仍然困难，大多数患者在治疗后不久仍会进展或复发。

3.1 鞘内注射（intrathecal injection，IT）治疗

IT 一直被用作DLBCL 的CNS 预防治疗，最近一项对独立IT 治疗的系统回顾分析了7357 例接受抗cd20 单克隆抗体为基础的免疫化疗的患者，包括3 项事后试验、1 个前瞻性数据库和10 项回顾性研究[16]，未发现IT 预防与降低CNS 复发率相关。且有证据表明，在老年患者使用IT 预防治疗后增加感染相关住院风险[17]，DLBCL 患者的CNS 侵犯部位以脑实质为主，IT 无法达到有效浓度，故更推荐采用大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HDMTX）预防。

3.2 HD-MTX

HD-MTX 越来越多地用于DLBCL 的CNS 治疗，一项回顾性研究比较了CNS 治疗的三种不同方案：IT-MTX 与R-CHOP 为组1；R-CHOP 与ITMTX 和两个周期HD-MTX 为组2；剂量密集型全身抗代谢药物化疗（Hyper-CVAD 或CODOXM/IVAC）与IT/IV MTX 为组3。得出结论即对217例被确诊的患者（1 ～3 组分别为49 例、125 例和43 例），中位随访时间为3.4 年，发生23 例CNS 复发（1 ～3 组分别为12、10 和1 例）。1 ～3 组CNS的3 年复发率分别为18.4%、6.9%和2.3%[18]。提示HD-MTX 有效降低了CNS 复发风险，是可选的CNS 预防手段。同时近期多项研究并不支持HD-MTX 的作用，值得注意的是有研究对2300 例SCNSL 高危患者进行多中心回顾性的研究[19]，基于CNS-IPI（4 ～6 分）、双打击FISH 异常或涉及高危部位（乳房或睾丸）。410 例患者（17.8%）接受HD-MTX 治疗（265 例患者单独接受HD-MTX治疗；145 例患者联合鞘内甲氨蝶呤（IT-MTX）治疗；435 例患者单独接受IT-MTX 治疗；1455 例患者两者均未接受。HD-MTX 组和no-HD-MTX 组的5 年累计CNS 复发率差异无统计学意义（分别为9.1%vs.8.4%），同时对系统治疗结束时实现完全缓解（complete response，CR）的患者（5 年累计CNS复发率5.0%vs.6.0%）及高危特征患者差异均无统计学意义。另PUCKRIN 等[20]的一项回顾性分析显示，中位随访35.3 个月（0.29 ～105.7 个月），其中CNS-IPI（0 ～1 分）组的复发率为1.9%；CNS-IPI（2 ～3 分）为4.9%；CNS-IPI（4 ～6分）组为12.2%（P＜ 0.001）。326 例高危患者中有115 例（35.3%）接受HD-MTX 治疗，其中CNSIPI 评分4 ～6 分者96 例（83.5%），双打击淋巴瘤45 例（39.1%），睾丸淋巴瘤4 例（3.5%）。HD-MTX剂量的中位数为2 次。使HD-MTX 与不使用HDMTX 的中枢神经系统复发风险相似（11.2%vs.12.2%，P=0.82），这项研究并没有证明预防性应用HD-MTX 在这一高危患者群体中的益处。这两项都是回顾性研究，存在一定缺陷，LEWIS 等[19]的研究中HD-MTX 组的患者相对较少，可能导致高危患者获益遗漏，而PUCKRIN 等[20]的研究结果可能由于在应用HD-MTX 治疗CNS 复发组中应用治疗方案更强，导致全身系统疾病控制更好有关，证明HD-MTX 可能不能显著降低大多数按传统标准被认为是“高风险”患者的CNS 复发率，HD-MTX可能有助于防止初始治疗时DLBCL 扩散至CNS，但不能阻挡DLBCL 的复发或进展，且考虑到HDMTX 的毒性如急性肾损伤、黏膜炎等，对绝大多数患者现更倾向于治疗结束后给药或者优先考虑全身治疗和完全放弃HD-MTX。

3.3 自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）治疗

近年来，包括HD-MTX 在内的强化化疗加ASCT的组合已被采用，2 年生存率为25%～68%[21-22]。而PUCKRIN 等[20]的回顾分析，高危组患者68例（20.9%）接受ASCT 巩固治疗CNS 复发风险6.0%，3 年无进展生存期（progression-free-survival，PFS）为69.8%，3 年总生存期（overall survival，OS）为73.7%，对比不接受ASCT 患者，CNS 复发风险13.7%，提示ASCT 减低CNS 复发风险。 同时CAR-T 治疗DLBCL 也有广泛前景，可由于CAR-T 治疗的神经毒性，尤其是细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cellassociated neurotoxicity syndrome，ICANS），导致关于SCNSL 患者研究中样本量较少，一项研究显示6例SCNSL 患者中3 例达到CR 率为60%，2 例发生3 级神经系统事件[23]，同时GHAFOURI 等[24]的一项回顾分析，对5 例均有CNS 受累（2 例脑实质，3 例脑实质和小脑膜）的患者行CAT-T 治疗，结果显示：中位PFS 和OS 分别为134.2 d 和155.0 d，提示在这个小样本的回顾性研究中，在对ICANS 及CRS 良好的管理下，CAR-T 对治疗SCNSL 患者可获得较好的缓解率和良好的安全性。

3.4 BTK抑制剂

HD-MTX 因为其毒性较大而在老年患者治疗中受限，而IT 无法达到稳定的血药浓度且容易增加感染相关住院风险。所以BTK 抑制剂在SCNSL 治疗中值得注意。在GROMMES 等[25]在一项Ⅱ期研究中，对44 例淋巴瘤（其中PCNSL 29 例，SCNSL 15 例）进行伊布替尼单药治疗，3 例接受伊布替尼560 mg，41 例接受840 mg。中位随访22 个月，结果显示，总有效率为78%（31/40)；PCNSL 占81%（22/27）；SCNSL（9/13），SCNSL 患者客观缓解率（objective response rate，ORR）可达69%，同时LEWIS 等[26]在一项研究中，对33 例接受伊布替尼单药或联合其他治疗的PCNSL（n=9）或SCNSL（n=24）患者。ORR为58%（CR 率为55%）。PCNSL 患者的中位PFS 和OS 均为3.1 个月，对于SCNSL，分别是10.2 和11.5个月。提示伊布替尼单药或联合化疗CR 率较高。

4 结语与展望

CNS 受累是一种不常见且通常预后极差的事件，目前DLBCL 治疗领域取得了一些进展，但如何准确预测CNS 累及并制订个体化治疗仍面临挑战，需要开发更具体的方法来识别CNS 复发高风险患者，并对这些患者进行更有效的预防干预，未来的发展应侧重于整合分子学（即ABC、DLBCL 遗传学亚型）和临床风险因素（即CNS-IPI、结外病灶数量和高危部位），以识别极高危患者，ASCT 及CAR-T 对疾病有一定缓解率，需要进一步大样本实验研究。