2 型糖尿病胰腺移植术后的糖代谢可持续性管理

郑建明，宋文利

（天津市第一中心医院胰腺移植科，天津 300192）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）一度被认为是胰腺移植（pancreas transplantation，PTx）的禁忌，原因在于2 型糖尿病的发病机制可能是自身存在β 细胞功能受损的基础上合并胰岛素抵抗，因此，通过PTx 引入全新的β 细胞体系不能给患者带来较好的治疗效果［1］。随着对T2DM发病机制研究的不断深入，研究发现，随着病程进展，T2DM 也会出现β 细胞功能缺陷［2-3］和β 细胞数量减少［4-6］，而PTx 通过恢复β 细胞群数量成为了治疗T2DM 的一个新方向。

自20 世纪90 年代起，经过严格的患者筛选，部分T2DM 患者施行PTx 的临床效果逐渐被认可，数量也逐年上升。国内外的临床研究显示，实施PTx 的T2DM 患者的受者和移植胰腺生存率与1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）无显著性差异，但明显优于进行单纯肾移植的T2DM 患者［7-11］。但T2DM 患者进行PTx 后仍面临诸多问题，需要术后的科学、系统管理，以维护移植胰腺功能稳定。本综述旨在总结2 型糖尿病施行PTx 术后糖代谢受损的可能原因和管理措施，通过加强生活方式调整和体重控制，调整免疫抑制方案等，将有助于提高移植胰腺的远期预后和患者的生活质量。

1 移植胰腺功能障碍的原因

T2DM 患者PTx 术后早期移植物功能障碍通常是由于外科技术、急性排斥反应或胰腺炎导致，而远期移植物功能障碍更多与慢性排斥反应、免疫抑制的毒性作用以及胰岛素抵抗进展有关［12］。

目前临床使用的主要免疫抑制剂均具有致糖尿病性。最常用的维持免疫抑制方案包括钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）和麦考酚酯联合或不联合类固醇。大多数中心使用的CNIs 为他克莫司，其次是环孢素。体内和体外研究表明，他克莫司和环孢素均具有β 细胞毒性，具体机制是通过干扰胰岛素基因表达和胰岛素分泌，以及诱导β 细胞凋亡［13-14］。环孢素还可诱导胰岛素抵抗，从而增加β 细胞的代谢负担［15］。最近一项纳入3043 例患者（包括肾脏、肝脏、心脏和肺移植）的荟萃分析显示，移植术后13.4%的患者发生了移植后糖尿病（post transplantation diabetes mellitus，PTDM），他克莫司组患者PTDM 的发生率为16%，环孢素组为9.8%，他克莫司诱导糖尿病的倾向明显高于环孢素［16］。通过大鼠的移植模型研究显示，麦考酚酯和西罗莫司也可导致胰岛素分泌缺陷［17］。

类固醇可改变胰岛素受体和受体后功能，降低组织对葡萄糖的利用，从而导致外周胰岛素抵抗的发生［18-19］。糖皮质激素还可刺激胰高血糖素分泌，促进肝糖原分解、减少肝糖原合成及增强糖异生作用，提高血糖水平［20］。

T2DM 患者在PTx 后，通过增加内源性胰岛素的供给，实现了在胰岛素抵抗基础上的非胰岛素依赖性的血糖正常化［21-22］。关于术后胰岛素抵抗方面的研究较少，shin 等［23］研究发现T2DM患者PTx 术后胰岛素抵抗是长期存在的。既往对T1DM 的胰肾联合移植（simultaneous pancreas-kidney transplantation，SPK）术后研究发现，PTx 术后存在胰岛素抵抗［24-30］。相对于T1DM，T2DM 患者普遍具有年龄较大，体重指数（body mass index， BMI）较高等特点［10，31］，而BMI 高和高龄本身又是导致胰岛素抵抗的重要获得性因素。因此，即使在PTx后，T2DM 患者的胰岛素抵抗也可能长期存在。

T2DM 患者在PTx 术后仍然存在β 细胞功能障碍和胰岛素抵抗［23］，这与T2DM 发生发展的病生理极其相似。虽然T2DM 患者进行PTx 后可维持正常血糖水平，但他们仍是发生T2DM 的高危人群，依然有T2DM 的潜在倾向，而且恢复外源性胰岛素应用的阈值相对较低［12］。

2 移植胰腺功能障碍的预防管理

胰岛素抵抗已逐渐成为T2DM 患者从PTx 长期获益的最强预测因素［10，32］。任何改善胰岛素抵抗的治疗措施都会提高PTx 的临床预后［33］。但是由于免疫抑制剂对于胰岛素抵抗的影响，使得我们无法判断术后胰岛素抵抗是术前胰岛素抵抗的延续还是免疫抑制剂导致的，或者是两者综合作用的结果。对胰岛素抵抗机制和无致糖性免疫制剂的研究进展将有助于我们了解真相。

目前而言，为改善胰岛素抵抗可采取的措施主要包括控制理想的体重和合理化的免疫抑制方案。体重的控制包括以下3 个方面：生活方式管理、药物治疗、手术治疗。生活方式的改变：肥胖是导致胰岛素抵抗最重要的获得性因素，尤其是内脏性肥胖，因此生活方式管理是胰岛素抵抗管理的基础。具体措施包括：① 膳食：减少热量摄入，调整膳食宏量营养素（减少饱和脂肪和碳水化合物的摄入以及适当增加优质蛋白质的摄入）。② 运动：适当增加运动量和强度，每周150 min的中等强度运动。③ 其他：精神应激、吸烟、睡眠不足及昼夜颠倒等［34-39］。药物治疗包含两部分，首先是胰岛素增敏剂，包括二甲双胍、格列酮类（选择性PPARγ 全激动剂）、过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）、肠促胰岛素激素如胰高糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂、列净类等五类药物，这些药物已经明确能增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗［40-41］。其次是减重药物，如奥利司他等，通过降低体重而改善胰岛素抵抗。当生活方式转变以及应用药物治疗仍无法达到临床效果的时候，代谢手术治疗也是可以选择的方向，它主要通过减重和促进GLP-1 分泌增加胰岛素敏感性［42］。

临床实践证明术后体重的增加会显著降低移植胰腺的存活率［43］。在这方面，通过体重管理逆转2 型糖尿病的方法为我们提供了参考方向，可以将患者诊断T2DM 时的体重划作为一条红线，如果术后体重达到诊断时的体重，则T2DM 极有复发可能［44］。但我们很难确定术后体重管理的目标以及患者的理想体重，但也有研究显示，T2DM 的发生发展和BMI没有确定关系，而是和肝脏、胰腺等内脏器官的脂肪含量明确相关［45］，因此目标体重的界定也不应单独以BMI 为标准，目前也缺乏相关研究。

免疫抑制剂对于PTx 是不可替代的。虽然一直在努力尝试撤除CNIs类药物，但在移植术后1年内，只有1%的患者会采用无CNIs 方案［46］。值得思考的是撤除CNIs 是否会改善胰岛素分泌和葡萄糖耐量，到目前为止没有明确的答案。致糖尿病性较低的新型免疫抑制剂的研发和使用，可能促进CNIs撤除，并有助于胰腺功能的稳定。类固醇作为免疫维持治疗的使用比例也在减少。在美国，SPK 患者中使用类固醇维持免疫抑制的比例从2001 年的93%下降至2005 年的71%［46］。快速撤除类固醇方案在SPK 移植中越来越常见，临床实践也证实了其安全性。但撤除类固醇是否会对SPK 受体的高血糖发展产生积极影响仍有待观察。

虽然，移植医生在不断尝试CNIs 和类固醇撤除，但在过去20 年中，用于PTx 的免疫抑制方案并未获得重大改善。大多数PTx 患者接受消耗抗体的诱导治疗，并使用CNIs（他克莫司比环孢素更普遍）加麦考酚酯和类固醇进行维持治疗。PTx 需要更新型的免疫抑制剂和更合理的免疫维持方案，以及精良设计的前瞻性研究来进一步改善远期预后。同时，必须在糖代谢潜在获益与移植胰腺和/或肾脏排斥风险之间保持精细的平衡［47］。

3 总 结

虽然T2DM 的发生、发展机制仍不明确，但是疾病进展过程中β 细胞出现功能障碍和细胞数量的减少， PTx 通过增加β 细胞绝对数量，是有效治疗T2DM 的方法之一。PTx 能实现T2DM 患者长期稳定的正常血糖控制，同时移植胰腺术后也面临β 细胞受损和促使胰岛素抵抗的诸多因素，通过控制体重、调整免疫抑制剂方案预防和减少β 细胞损伤及胰岛素抵抗是PTx 术后管理必须高度重视的问题，将有助于改善PTx 远期预后。