远程智能临床试验的实施规划和合规建议

李高扬

北京羚研创新有限公司

DIA 中国数字健康社区

何金杰

复旦大学附属华山医院

谢萍

住友制药（苏州）有限公司

葛永彬

北京市中伦（上海）律师事务所

张菁*

复旦大学附属华山医院

1 前言

1.1 传统临床试验模式的挑战

医药产品研发成本高、周期长是多年以来医药行业的痛点，一些突发公共卫生事件也会给传统临床试验带来较大影响。例如，新冠疫情期间很多临床试验出现中断或停止。近年来，疾病和临床试验的复杂性都有所提高，以罕见病为例，疾病自然病史和发病机制等存在诸多不明确性，病症较重、进展较快、单病种受试者人数稀少、大多在儿童时期发病，且可能存在行动障碍等困难。临床试验实施存在诸多困难，包括药物无法实现直达受试者、受试者自报临床结局无稽查轨迹、研究者仅通过通用的电话或者视频方式进行随访时可溯源性差、进行质量监查受研究中心的时间和距离限制等问题。传统临床试验模式中各项流程主要在研究中心开展，受试者负担重，出行、随访可能不便利；本身免疫功能较差的受试者前往研究中心随访可能增加感染等各种风险；还可能导致误工、收入损失等额外社会经济负担等[1]。

1.2 我国临床试验面临的特殊挑战

医疗机构是开展临床试验的重要阵地，临床试验机构是负责临床试验的专门部门。根据相关报告数据[2-3]，我国临床试验尚存在以下难点：①承接临床试验机构的项目数量呈现两极分化，排名前5 的机构总承接量占69%。②临床试验机构分布不均衡，截至2023年11月，完成备案的药物临床试验机构总数达1459 家[4]，主要集中在北京、上海、广东、江苏和湖南等地。③临床试验的效率和质量有待提升。我国的医疗实践与国际相比存在诸多不同，包括研究中心的合同和启动流程复杂性较高；研究中心及受试者招募方法受限，临床供应链模式不同等。此外，研究中心生产力还受到人才缺乏和手工工作模式的制约，约50%的临床试验监查员工作经验不足3年，约60%的临床研究协调员工作经验不足1年，大量资源被抄录和审阅工作占用。同时，研究者通常日常诊疗任务重，用于临床试验的时间有限。此外，受试者对临床试验的认识、理解也有限，缺乏对临床试验的认可，试验期间受试者时间成本较高且经济负担较重，导致受试者依从性普遍较低。

2 DCT 实施模式和发展

远程智能临床试验（decentralized &digitalized clinical trials，DCT）是 一种贯彻“以受试者为中心”理念、不局限于中心化访视（decentralized）、依托数字化（digitalized）等创新科技开展的新型临床试验[5]。DCT 主要包括3 种实施模式：完全远程的虚拟模式、部分受试者远程与传统方法的并行模式、部分流程环节采用远程模块的混合模式。其中，混合模式是各方容易实施的主要模式。

DCT 可降低临床试验成本、缩短试验周期、减轻受试者负担，实现更快地招募和保留，提高受试者满意度、增强依从性；可增加地理覆盖范围，打破传统受试者访视地理位置和频次的限制，以提升试验可及性和参与者多样性及代表性，并获取更广泛科学的数据；可减少人为干预和数据转化的误差，提升临床试验的质量，提升在真实世界场景中的代表性。不仅如此，DCT 还可以使质量管理体系更加一致、数据更加集中、项目进度管理更加实时，可以让申办方和合同研究组织（contract research organization，CRO）应用先进的分析技术，实现对智能招募、电子知情、远程访视、远程监查等流程的智能监查，以提升临床试验效率。

DCT 在财务和时间上也具有较大优势。若一种新药的Ⅱ期临床试验和Ⅲ期临床试验都采用DCT 模式，与不采用DCT 模式相比，新药开发的商业化现金流的预期净现值（expected net present value，eNPV）增 加20 428 000 美元，是基本情况（现状）eNPV 的6.6%[6]。在具体运营指标方面，DCT 可使方案从定稿至首例受试者入组的时间缩短49%，首例受试者入组至末例受试者入组的时间缩短78%，筛选失败率降低39%[7]，大幅缩短时间并降低成本，为申办方提供可衡量的收益。

2.1 DCT 发展概况

DCT 在国内外蓬勃发展。2023年全球大约有2000 项DCT 项目在开展，2024年 将接 近3000 项，2025年可达3700～4000项[7-8]。我国DCT处于起步阶段，虽然尚无可靠统计数字，但在各个治疗领域都有一些临床试验采用DCT 模式。由于数据出境以及安全合规流程更加复杂等原因，跨国制药企业在我国开展DCT 试验的进度相对落后于本地制药企业。根据2022年中国外商投资企业协会药品研制和开发工作委员会（RDPAC）的调研结果，跨国制药企业在全球正在进行的DCT 试验数量总计超过100 个，而在我国只有26 个[9]。

2.2 DCT 的代表性案例

2011年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了美国辉瑞公司代号为REMOTE的“一项基于网络评价4mg 托特罗定缓释剂在膀胱过度活动症受试者中的安全性和有效性的IV 期临床试验”。该研究通过互联网进行受试者招募，基于电子日记进行结果分析，同时获得了FDA 关于直接向受试者运送药物的豁免，但是由于受试者对新技术接受能力较差，试验最终宣布失败。2015年，法国赛诺菲公司在欧洲进行的一项无线血糖测试仪的临床试验，被认为是第一项成功完成的DCT 项目。2020年，杜克大学开展的一项代号为ADAPTABLE 的大规模的以受试者为中心评估阿司匹林的安全性和长期有效性的DCT，并取得成功。2021年，第一项成功的完全去中心化、使用移动设备的“虚拟”临床试验取得成功，其是研究卡格列净改善心衰受试者症状的研究，以堪萨斯城心肌病问卷总症状评分作为主要终点的“CHIEHF”项目。

平行DCT 模式是一部分受试者完全采用传统模式，另一部分受试者采用远程模式。采用DCT 平行模式的案例是德国勃林格殷格翰公司发起的使用移动技术评估一种瞬态受体电位典型（TRPC）和TRPC5 离子通道的抑制剂BI 1358894 治疗抑郁症受试者有效性的研究。这是一项针对成人抑郁症患者的家庭性研究，所有研究访问均通过流动研究护士、视频会议和电话的方式在受试者家中进行。

DCT 临床试验中混合DCT模式被更多采用，即一部分访视在研究中心进行，另一部分访视在研究中心之外进行的模式。例如瑞士诺华公司开展的CAR-T长期随访研究属于混合DCT 模式，自末次输注CAR-T（如CTL019）后，对暴露于CAR-T的所有受试者监测15年，以评估延迟不良事件的风险，并评估长期有效性，包括载体持久性。受试者参加治疗试验后进入15年的长期随访研究中，DCT 模式可降低受试者差旅负担、提高依从性、降低关键性安全性数据丢失的可能性、保证研究的稳定性。该项目整体设计中包含3 种访视模式：①以研究机构为中心的标准访视。②根据研究者判断，后续安排在当地保健医生（health care practitioner，HCP）诊 所/办公室进行访视（如需帮助，研究者可通过电话/视频共同参与随访）。③根据研究者判断，在家庭护士协助下，后续安排在受试者家中进行的完全远程访视。以受试者为中心，该项目可赋予受试者极大自由度：①任何时间入组。末次输注CAR-T 后15年内的任何时间入组。②交叉模式。根据研究者或受试者的需求，受试者可在任意时间回到研究中心访视模式中。③知情入组。研究中心可向所有可能从中获益的受试者推荐远程访视，启动随访前，受试者或法定监护人必须签署远程访视知情同意。④ 受试者主动选择。研究者与受试者共同选择受试者随访方式。

3 DCT 实施规划

3.1 DCT 的设计和管理

在应用DCT 时要注意以下3个方面：①注重试验设计。试验设计要以受试者为中心，在构建整个试验的过程中建立整体思路，不仅要考虑平台、适应症、人群和地域特点以及我国国情和诊疗习惯，还要考虑整个流程以及各方资源的整合。②在实施DCT 过程中，增加灵活性并降低复杂性。灵活性和复杂性有时混合在一起，增加了灵活性就可能会增加复杂性，而灵活性会影响问题的解决。由于DCT 具备设计灵活的特点，建议试验开展前和进行中与监管部门先进行充分沟通。③按需使用DCT 平台。传统临床试验会使用多个系统，但系统间存在不互通或流程复杂等问题，按需使用DCT 显得非常重要。同时，电子化系统需要进行验证，并贯穿临床试验全生命周期。

3.2 技术支撑

DCT 需要多项技术的支撑[5]，主要包括：①远程或互联网医疗，作为载体提供健康医疗服务。②可穿戴设备，即直接穿在受试者身上或是整合到受试者的衣服或配件的一种便携式设备，可通过软件支持以及云端数据交互来实现其功能。③流程自动化，即使用软件和其他工具来自动执行日常的业务工作流程，将人工操作转变为计算机处理。④ 云计算，是一种基于互联网的计算方式。通过这种方式，共享的软硬件资源或信息资源可被按需提供给计算机或其他设备。⑤ 可视化分析，主要应用于海量数据关联分析，可辅助人工操作将数据进行关联分析，并做出完整的分析图表。⑥人工智能，即研究、开发用于模拟、延伸和扩展人的智能的理论、方法、技术及应用系统的一门新的技术科学。

3.3 DCT 数字化平台

DCT 数字化平台[5]是一个将临床试验中的电子临床结果评估（electronic clinical outcome assessment，eCOA）、电子知情、可穿戴设备、远程招募、视频访视和其他独立应用程序组合成一个集成系统的框架，涵盖研究团队端、受试者端、源数据库以及研究数据库等。研究团队端主要为研究者和临床研究协调员等提供支持，必要时还可支持上门医护。受试者端主要是为受试者提供便利化工具，通过研究人员/护理中心在线服务、提醒、实时查询等功能降低受试者负担。源数据库包括从受试者端或者研究中心收集各项数据和文档，以及项目运营过程中产生的重要质量文件，其中包括大量受试者的隐私信息，主要服务于研究中心的各个角色。此外，非常有必要与申办方的研究数据库独立，以保证数据的一致性和联通性，同时还可保证数据安全和受试者隐私。

3.4 DCT 主要模块的实施要点

3.4.1 智能招募

互联网及智能手机的普及，使得通过社交媒体、受试者网络社区和移动互联网等线上方式招募临床试验受试者成为可能。目前，互联网医疗服务平台、互联网药店、社区、受试者招募组织等普遍通过网站、微信公众号、小程序等各种互联网渠道发布临床试验信息、提供项目查询和在线报名入口。除此之外，通过大数据与自然语言处理等人工智能技术，可将受试者与临床试验项目进行快速和精准匹配。招募的内容和形式均需要经过伦理委员会的审查同意，确保受试者的个人信息在使用前经过知情同意，同时考量了是否存在招募人群偏倚。

3.4.2 电子知情同意

电子知情同意定义为使用多媒体的系统和程序，包括采用文本、图片、音频、视频、播客、非互动或互动网站、生物识别器和读卡器来传达与研究有关的信息，并获得知情同意记录。采用电子知情同意前，应向伦理委员会提供知情方式，并充分评估受试者是否可接受并配合知情过程。电子知情同意应确保实时沟通、充分理解，并通过控制个人隐私数据访问权限和访问时间范围来保障知情过程和个人信息的私密性。电子知情同意中，规范的电子签名格外重要，需保证签名的专属性和清晰度。此外，对于可能的临床试验之外的使用范围和获益风险，可采用泛知情的方式充分告知。

3.4.3 远程访视

远程访视，指的是研究者及项目成员通过远程在线的方式与受试者远程互动。研究者需基于访视内容的复杂性和数据获得的准确性，考虑是否采用远程访视。远程访视需要关注以下问题：①流程管理，包括检查执行方式、不良事件收集、处理和随访方式，以及在进行远程访视时检查系统间是否存在差异等。② 身份识别，建议采用多重信息认证。③数据管理，通过检查/访视预提醒、数据空缺警示等方式保证收集数据的完整性。

3.4.4 远程监查

远程监查在提升监查效率时，应确保数据安全可控。远程监查系统的构建需明确数据流及数据储存地；源数据库和研究数据库需相互独立又彼此联通，以保证受试者隐私安全和数据准确；可通过特定身份验证、账号水印等方式，规范账号的使用途径，为监查员配置独立授权，并保留完整稽查记录。

3.4.5 电子支付

电子支付是由研究者或授权第三方根据受试者参与临床试验的情况，在电子系统内执行补偿费申请、审核、拨付等流程，常采用第三方支付平台完成该流程。在选择第三方平台时需考虑：①网络信息安全，如系统的稳定性和安全性。②个人隐私管理，如双向脱敏，避免个人信息被篡改、泄露等。③系统流程管理，如定时拨付提醒、人员误操作预警以及支付明细记录等。此外，第三方支付平台属于非金融机构，应依据《非金融机构支付服务管理办法》进行监管，且执行电子支付前需提前将补偿费存入待拨付账户，提前做好平台以及账户的风险管理。

3.4.6 直达患者和上门服务

直达患者（direct to patient，DTP）和直接来自患者（direct from patient，DFP）是依托一套集成化的临床供应链系统，由中央药房或机构药房接收临床试验随机化和药物供应管理系统发送的指令后，委托承运方将试验用药品送达受试者，并完成使用后药物的回收、清点、销毁等全流程管理，以及从临床试验中的受试者处收集生物样本和辅助药物等[5]。对于居住地远离研究中心或因健康、年龄等相关问题而难以出行的受试者，将采取DTP/DFP 和上门医护、远程访视、在线呼叫中心等综合家庭医疗解决方案将共同执行，以提供受试者支持。根据《药物临床试验质量管理规范》要求，研究者和临床试验机构对药物管理负有直接责任。目前，临床试验用药品主要采用临床试验机构寄送到受试者的方式。药物直达和样本寄送过程中，受试者的隐私保护是执行中的关注点。DTP/DFP 涉及药物随机系统、DCT 平台以及第三方实验室系统之间的衔接交互，需要将全流程贯通，才能实现快捷安全的运输和管理。DTP/DFP还需要根据物品（试验用药品、生物样品、试验用品等）的物理化学特性、运输和存储条件以及使用的复杂性等特点来评估是否适合，并制定相应的计划。

3.4.7 上门医护

《深化医药卫生体制改革2018年下半年重点工作任务》中提出引导和规范护士多点执业、“互联网+”护理服务等新模式新业态探索发展，派出的注册护士应当具备五年以上临床护理工作经验和护师以上技术职称，能够在全国护士电子注册系统中查询[10]。鼓励有条件的试点医疗机构通过人脸识别等人体特征识别技术加强护士管理，并配备护理记录仪。对于有违反相关法律法规、不良执业行为记录的护士，应建立退出机制。重点对高龄或失能老年人、康复期患者和终末期患者等行动不便的人群，提供慢病管理、康复护理、专项护理、健康教育、安宁疗护等方面的护理服务，具体可根据任务需要参考各地互联网居家护理服务项目目录进行补充与完善。

在罕见病、肿瘤以及行动障碍等疾病的临床试验中，对上门医护有更迫切的需求。服务内容包括：生命体征的测量，生物样品的采集和运输，用药指导、检查或提醒，以及不良事件/合并用药收集等。临床试验方案中应包含被认为适合上门医护支持的访视，主要研究者负责为受试者提供医护服务，其可授权上门医护人员具体执行。上门医护的实施需要先进行分析规划设计、制定监管计划、预先明确风险管理、确定访视数据收集与管理方式等。

上门医护需要明确适合的访视，并确保这些访视不会给受试者带来额外风险。同时，需要对上门医护服务人员提供保障，包括医护人员的意外、护理责任和第三者责任。最后，需要建立完善的监督和质量控制体系，并定期进行检查和更新。上门医护中护士的来源和执业地点是瓶颈问题，例如某地医院的护士只能在对应（就职）医院执业。目前临床试验护士的3 个来源包括参研中心派出、受试者所在当地医院临床护士以及第三方平台派出。在实际执行中，护士不当操作后的责任承担、护士的资质和实操能力也是备受关注的。

3.4.8 统计和数据分析

采用DCT 模式的临床试验方案中，能够实现传统临床试验不易实现的创新设计，包括采用更多数字化测量和开发创新数字化衍生终点、自适应性设计方法、利用真实世界数据或历史数据合成对照组等。此外，数字健康技术的应用，可以更及时、持续地收集受试者数据；自适应性设计可以提高方案的灵活性、效率和统计效能，从而缩短试验时间。

DCT 需要在方案设计、数据管理、统计分析阶段进行更多考量，包括研究人群、研究模式、随机化、盲法、样本量、统计分析数据集、统计分析方法等[5]。这可以增强临床试验结果在不同人群中的普遍性和代表性，但临床试验操作仍具有多样性，可能会给临床试验评估标准的统一性、数据完整性、结果可比性等带来挑战[1]。在应用数字健康技术时，应考虑临床事件、疾病、受试人群和临床试验设计；统计方案应预先确定与数字健康技术相关的伴发事件，以评估数据采集形式和发生数据缺失的影响；所有数据或者元数据都应能被安全转移并长期保存在电子数据存储库[11]。

4 DCT 法规基础和DCT 执行的合规建议

4.1 我国DCT 技术指导原则体系

2023年7月国家药品监督管理局药品审评中心发布《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则（试行）》《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行）》《以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则（试行）》3 个指导原则，初步解决了临床试验中普遍关注的合规性的原则性问题，大大促进了DCT 在我国的应用实施。这3个指导原则的内涵与临床试验管理规范（GCP）原则保持不变，包括以患者为中心开展的临床试验。在开发、实施和决策过程中，核心内容是以临床价值为导向。

2023年11月，国家药品监督管理局药品审评中心发布《在罕见疾病药物临床研发中应用去中心化临床试验的技术指导原则（征求意见稿）》，以罕见疾病研发为具体场景，对实施DCT 有了更加明确清晰的操作性指导，将进一步促进DCT 在我国的落地实施。该指导原则明确提出，DCT除遵循GCP 基本原则外，在开展DCT 时还需遵循：①“以患者为中心”的原则；②“切合目的”的原则；③“基于风险的质量管理”的原则。该指导原则还特别明确了临床试验实施过程中需关注的问题包括但不限于以下5 个方面：①预先明确DCT 各方职责及沟通渠道；②制定有效的风险管理计划；③关注合规性与数据安全；④关注数据可溯源性。⑤加强与监管机构的沟通交流。

DCT 系列指导原则都以患者为中心，立意明确，步骤清晰，其主要内容包括：①基于患者需求的招募；②患者易于接受的知情；③场景可选的访视；④药品直达患者；⑤采集来自患者的数据，如何实施数字医疗以及如何展示患者的数据；⑥及时的安全性监测和报告，并强调患者的安全性问题；⑦需要考虑远程监查；⑧受试者的补偿；⑨上门医护和就近使用医疗资源；⑩数字健康技术的应用。

4.2 受试者的权益和安全

临床试验的合规焦点是受试者的权益和安全。在进行伦理审查时，需重点考量以下3 点：①受试者是否理解充分、是否完全告知、是否在临床上存在误导。②数据收集的范围以及应用的场景。③个人隐私的保护及脱敏。

对于受试者保护，需要关注以下问题：①要体现出远程安全监查的时间、方式和反馈的及时性和有效性。②如果遇到突发情况，受试者能否在远程演练中预警异常情况并进行应急求助。③及时处理、恰当处理和准确报告。

4.3 数据真实可靠

在数据真实可靠方面，有下述几个考量点：①明确数据采集路径，包括可实现实时访问及审核、采集和修改流程，或是人工导入，或是从病历记录直接导入临床研究数据库等。这些方式都需要具备完善的权限管理和稽查轨迹，以及数据来源的确认。②特殊情况下的应急处理。③储存，即如何将数据储存在统一的存储介质中。

申办方应通过相关措施保证记录的数据产生自受试者或试验方案中规定的数据提供者；需要在临床试验方案或者DCT 实施方案中对数据的流向、结构、转换方式进行详细的规定及描述，并及时向研究者提供源数据；还应向研究者开放审计追踪功能。

合规核查的关注点包括以下5 点：①系统合规与稳定，包括身份确认密码管控和身份信息验证等方面的可靠性评估。②电子签名的法律认可。③各方资质的评估。④设备网络环境、终端使用等软硬件的完整度。⑤保护非传统意义的“弱势群体”。

4.4 标准操作流程（SOP）的制定

建立和遵守完善的标准操作流程（SOP），是临床试验质量保障的重要基础。DCT 的受试者更加分散，场景更多样，流程更加灵活，需要预先制定SOP。以电子化数据采集为例，需要考虑全流程管控，包括角色和权限管理、服务器设备验证等。首先，建立数据源产生流程，保证医学评估和数据采集的准确性和完整性。其次，遵守良好的数据流流程，包括数据库的建立及管理、数据清理以及文件管理等。

与传统临床试验相比，DCT的申办方、伦理委员会、临床试验机构、研究者的职责有所变化。例如申办方若要实现远程智能化，就必须在临床试验设计及运营层面进行充分评估，以高效解决问题。临床试验机构，则需与信息技术部门合作，完成临床试验电子化数据管理，包括脱敏等。技术服务商需针对每个服务方提供针对性服务，并将流程告知申办方。研究者如何进行培训和实施，包括应急状态下的处理，是各参与方中职责较重要的部分。此外，研究者还需了解如何更好地利用数字化技术，将其应用到临床试验的各个环节。

5 总结与展望

创新模式和数字化赋能是解决当前临床试验发展快与专业技能不足之间矛盾的必然选择。DCT 具有去中心化和数字化的双重含义，其显著特点是增加临床试验的灵活性，不再局限于研究中心和固定的访视，是地理空间和时间维度的扩展和补充，目标是减轻受试者、研究者的负担，提高数据质量和工作效率。

未来DCT 将得到更多政策支持，包括医护执业的地点、数据流及储存方式、个人信息的使用等，也将有更多技术和需求与DCT 融合，包括物联网、云计算、流程自动化等。期待申办方、研究者和技术提供方进一步紧密合作，实现数据互联互通互认并完善平台建设，这将有助于根据治疗领域的特点在临床试验中推广实施DCT 元素或平台，将药物临床试验触达更多受试者，补充传统试验中最缺乏的受试者数据，如老年人、儿童，偏远地区以及少数民族受试者，或存在读写障碍的受试者，提升临床试验结果在不同人群中的普遍性和代表性，也有助于最大限度地保障其参加药物临床试验的权利，减少地域限制，减轻经济负担，真正实现以受试者为中心的高效高质的智能临床试验。