ibrexafungerp治疗外阴阴道念珠菌病的研究进展

赵调红 黎云

(庆阳市人民医院妇产科,庆阳 745000)

外阴阴道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)是由念珠菌感染引起的常见外阴阴道炎症,白念珠菌是最常见的致病菌,但近年来非白念珠菌感染呈上升趋势,包括光滑念珠菌、近平滑念珠菌等。70%～75%的女性一生中至少会患1次VVC,其中45%有2～5次复发,29%有620次复发,6%有超过20次复发,且10%～20%的女性会被诊断为复杂的VVC,现有的抗真菌药治疗效果不理想,严重影响女性的生活质量[1-2]。随着针对葡聚糖合成酶抗真菌药物的引入,棘白菌素(卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净)对侵袭性真菌感染的治疗产生了巨大影响,然而,因其缺乏口服制剂限制了在特殊人群中的使用[3]。另外,唑类和棘白菌素对白念珠菌和光滑念珠菌耐药已被报道,导致临床使用受限[4],唑类抗真菌药物发生药物相互作用的缺点,也限制该药物在多种合并症患者中的使用[5]。

2021年6月美国食品药品管理局(FDA)批准ibrexafungerp上市,是唯一一种用于治疗VVC的口服非唑类抗真菌药物,其作用靶点主要是真菌细胞壁上的β-(1,3)- D-葡聚糖酶,是真核生物所特有的酶,不存在于人类,因此人体不良反应少见[6]。其作用机制与棘白菌素相似,主要非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶,虽然ibrexafungerp产生耐药的葡聚糖酶分子靶点与棘白菌素作用分子靶点部分重合,但ibrexafungerp有独立的结合位点,对棘白菌素耐药菌仍有活性[7-8]。本文就ibrexafungerp的作用机制、药代动力学以及关键临床试验对外阴阴道念珠菌病的疗效及安全性进行综述。

1 作用机制

β-(1,3)-D-葡聚糖约占真菌细胞壁组成成分的65%～90%,使其成为抗菌药物作用的主要靶点[9]。抑制β-(1,3)-D-葡聚糖生物合成破坏了细胞内外的渗透压平衡,导致高渗透性破坏细胞壁使细胞裂解死亡,ibrexafungerp与棘白菌素具有相似的作用机制,通过非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合酶发挥作用,ibrexafungerp对念珠菌属具有杀菌作用,对曲霉菌属具有抑菌作用[10-11]。但两者的酶结合位点不同,导致棘白菌素和ibrexafungerp耐药菌株之间的交叉抗性非常有限,β-(1,3)-D-葡聚糖合酶是一种跨膜糖基转移酶复合物,由同源基因FKS1和FKS2编码的催化亚基组成,棘白菌素的抗性是由于编码FKS基因的Fks1区域突变引起,它的长期广泛使用导致念珠菌对棘白菌素产生耐药,尤其是光滑念珠菌和耳念珠菌菌,ibrexafungerp对具有FKS基因突变的棘白菌素耐药菌光滑念珠菌具有较强的活性[12-13]。

2 药理学

ibrexafungerp与血浆白蛋白的结合率高达99%,口服后经胃肠道吸收,在侵袭性念珠菌病鼠模型中,小鼠、大鼠和犬的生物利用度分别约为51%、45%和 35%[14]。口服给药后以剂量依赖性积聚在阴道黏膜和分泌物中,阴道中的含量比相应血浆水平高2～5倍,ibrexafungerp主要经肝脏的细胞色素CYP3A4 同工酶广泛代谢。另有研究证实,在酸性环境下ibrexafungerp比氟康唑具有更高的抗菌活性,表明ibrexafungerp在治疗阴道念珠菌感染方面具有治疗优势[15]。ibrexafungerp的药代动力学已在健康志愿者的多项Ⅰ期研究中进行了评估,单次口服10～1600 mg后,ibrexafungerp 血浆浓度峰值出现在4～6 h,最大血药浓度(Cmax)以单相方式下降,浓度-时间曲线下的平均面积 (AUC0-∞)和 Cmax在10～1600 mg范围内与剂量成正比[16]。

药效学方面,体外研究结果表明,ibrexafungerp对耐棘白菌素的白念珠菌和曲霉有抗菌活性,降低了最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC90)和半数最低抑菌浓度(IC50),且对FKS1和FKS2基因突变的光滑念珠菌也有显著的抗性[17];另外该药对耐伊曲康唑的烟曲霉、黄曲霉和黑曲霉均有抗菌活性,其最低有效浓度(minimal effective concentration,MEC)为0.03～0.5、0.06和0.12 μg·mL-1[18];ibrexafungerp和米卡芬净对念珠菌和非念珠菌均有较强的体外抗菌活性,且两种药物体外活性相似,但ibrexafungerp对近平滑念珠菌和非念珠菌的MIC显着低于米卡芬净[19]。ibrexafungerp和艾沙康唑联合治疗侵袭性肺曲霉病能够延长生存期、减少肺部损伤并且减少真菌残留,与单一疗法相比,两者具有协同作用[20]。

3 药物相互作用

体外结果表明,ibrexafungerp是CYP3A4的底物和细胞色素 P450 (CYP) 2C8的抑制剂,对其他CYP同工酶几乎没有活性,并在健康受试者中进行了Ⅰ期临床试验研究ibrexafungerp的药物-药物相互作用潜力,研究评估了ibrexafungerp与单剂量或多剂量罗格列酮(CYP2C8底物)和他克莫司(CYP3A4 底物)共同给药后的相互作用潜力,研究发现罗格列酮及其代谢物不受与ibrexafungerp 共同给药的影响,另外对他克莫司的(Cmax)也无影响。因此,ibrexafungerp 与CYP介导的药物发生相互作用的可能性很低[21-22]。

4 三项关键的临床试验

三项临床试验(DOVE、VANISH 303和VANISH 306)[23-25]均评价了ibrexafungerp的治疗疗效,在这3项试验中,VVC均经显微镜证实,每个样本的阴道pH≤4.5,并对红斑、水肿和抓痕采用外阴阴道体征和症状(VSS)评分,评分范围为0～3分(0分无;3分为严重);治愈访视(TOC)时间分别为：Ⅱ期临床试验(DOVE)第10天,Ⅲ期临床试验VANISH 303和VANISH 306在第11±3天,随访(FU)访视分别在第25天和25±4天。主要结果的评估指标是VVC临床治愈(外阴阴道体征和症状完全消退)的患者的百分比,也就是VSS评分为0,并包括以下次要终点： TOC访视时真菌学根除的患者百分比、TOC访视时达到临床改善(VSS ≤ 1)和FU访视时症状缓解(第 25 ± 4 天)。

4.1 外阴阴道念珠菌病的Ⅱ期临床研究

DOVE(NCT03253094)[23]一项随机、双盲、剂量研究的Ⅱ期临床试验,纳入患有中度至重度急性VVC的患者评估ibrexafungerp和氟康唑治疗VVC的有效性和安全性,并确定最佳口服剂量。186名患者被随机分配到6个治疗组,给予ibrexafungerp 300 mg每日两次为期1 d(n=27)和氟康唑150 mg为期1 d(n=24)的治疗。TOC访视第10天,ibrexafungerp和氟康唑的临床治愈率分别为51.9%和58.3%,真菌学根除率分别为 63.0%和62.5%;FU访视第25天临床治愈率分别为70.4%和50.0%,真菌学根除分别为 48.1%和37.5%。常见的不良反应是轻度的胃肠道反应,与氟康唑相比,ibrexafungerp患者需要较少的不良反应缓解药物(3.7% 和 29.2%)。由于此研究为2期剂量评价试验,未进行统计学分析,所提供的分析均为描述性分析,样本量较小,需要更多的研究来确定观察到的差异是否具有临床意义,总的来说,ibrexafungerp对中度至重度VVC的疗效与氟康唑相似。

4.2 外阴阴道念珠菌病的Ⅲ期临床研究

VANISH303(NCT03734991)[24]是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,评估口服ibrexafungerp与安慰剂对照对急性VVC患者的疗效和安全性,该项研究纳入376名患者按照2∶1随机分配,接受ibrexafungerp 300 mg(每日2次)和匹配的安慰剂对照,治疗1 d;测试的主要终点是TOC就诊时(第10天)临床治愈率(第10天所有外阴症状和体征完全消失),次要终点为TOC访视时真菌学根除率和总体成功率(临床治愈和真菌学根除率)。试验结果表明,与安慰剂相比,ibrexafungerp在主要终点和所有关键次要终点均显示出统计学优势,ibrexafungerp的患者临床治愈率显著高于安慰剂组(50.5%vs.28.6%,P=0.001),真菌学根除率(49.5%vs.19.4%,P<0.001),总成功率(36.0%vs.12.6%,P<0.001)。该试验的不足之处主要是该研究纳入的非白念珠菌感染患者较少,对此临床疗效未确定,结果仅限于白念珠菌相关的VVC患者。基于以上研究,ibrexafungerp耐受性良好,在白念珠菌引起的VVC患者中效果较好。

VANISH306(NCT03987620)[25]是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,旨在进一步评估口服ibrexafungerp与安慰剂对照在急性VVC患者中的疗效和安全性;将纳入的366名患者以2∶1的比例随机分配接受ibrexafungerp 300 mg(每日2次)和匹配的安慰剂对照,治疗1 d;测试的主要终点是TOC访视时临床治愈(第10天所有外阴症状和体征完全消失),次要终点包括TOC访视真菌学根除率和总体成功率(临床治愈和真菌学根除率);试验结果显示,ibrexafungerp 在主要终点和所有关键次要终点方面在统计学上均优于安慰剂,接受 ibrexafungerp的患者在TOC就诊时的临床治愈率显着高于接受安慰剂的患者(63.3%vs.44.0%,P=0.007),真菌学根除率(58.5%vs.29.8%,P<0.001),总体成功率(46.1%vs.28.4%,P=0.022),且在随访中,口服ibrexafungerp的患者与安慰剂相比,症状持续缓解(73.9%vs.52.4%,P=0.001),以上结果均表明ibrexafungerp在急性VVC患者中有效。

5 安全性与耐受性

Ⅰ期临床试验中超过1000名健康受试者口服高负荷剂量的ibrexafungerp(1250 mg和750 mg)持续7 d,最常见不良事件(adverse event, AE)是轻中度的腹泻、腹痛、恶心、呕吐,并未观察到与治疗相关的严重AE,且耐受性良好[21-22];根据Ⅱ临床试验报道,ibrexafungerp治疗后不良反应缓解药物使用率明显低于氟康唑(3.7%vs.29.2%)[23];VANISH 303[24]研究中,与安慰剂(16.9%)相比,口服ibrexafungerp患者(39.7%)报道了与治疗相关的AE,大多数是轻中度的胃肠道反应,包括腹泻(22.3%)、腹痛(5.3%)、恶心(10.9%)。VANISH 306[25]研究中,与安慰剂(4%)相比,口服ibrexafungerp患者(14.8%)报道了与治疗相关的AE,ibrexafungerp 的患者中,≥2%的治疗相关AE是恶心(6.4%轻度,0.3%中度,0.3%重度),腹泻(5.7% 轻度,1.0%中度);综上临床试验数据显示,ibrexafungerp具有良好的安全性和耐受性,发生治疗相关的严重或需要停药治疗的AE少见。

6 总结与展望

ibrexafungerp是FDA批准的首个广谱三萜类抗真菌药,它利用了葡聚糖合成酶抑制剂良好的药物活性,且具有口服和静脉给药的优势,对广泛的白念珠菌和非白念珠菌以及对氟康唑耐药的菌株均具有体外杀菌活性,治疗中度至重度VVC有效,Ⅱ期剂量临床试验显示该药与氟康唑有相似的疗效,在两项Ⅲ期临床试验中与安慰剂相比具有优势。但还需要更多的临床试验来评估其在特殊人群包括妊娠期、哺乳期和复杂VVC患者中的有效性和安全性。