小儿肠套叠的病因学新进展

巢俊 陶书杰 王辉 卢荟羽 严庆涛

小儿肠套叠(infantile intussusception)是指某段肠管及其相应的肠系膜套入邻近肠腔内引起的肠梗阻[1],根据发生原因分为原发性和继发性肠套叠,继发性肠套叠是由肠道器质性病变引起,原发性肠套叠,是儿童时期特发的疾病,发病原因不是特别不清,诱因复杂。肠套叠是小儿时期的多发病和常见病,是婴幼儿时期特有的疾病,关于肠套叠的流行病学研究在30多年前当时其发病率从每1 000例婴儿中1.5～4.3例,到现在的2 000例急腹症的婴儿中1/4发病为肠套叠[2,3]。据报道其全球平均发病率大概为74例/10 万[4],在婴儿急腹症中占首位,以4～10个月婴儿最为多见,2岁以后发病逐渐减少,5岁后少见,随年龄增长发病率逐渐降低;目前其发病率有增长趋势,男孩多见,男女比例2～3∶1,全年均可发病,以春末夏初发病率最高[1,5],病情进展越迅速,越易发生肠绞窄坏死、休克,严重时可致死亡[6,7],与成年人肠套叠不同,小儿原发性肠套叠多无器质性病变,少数由器质性病变如麦克尔憩室,肠重复畸形,淋巴瘤,肠道息肉等疾病引起,而成年人肠套叠多由肠道肿瘤或息肉引起。器质性病变引发复发性性肠套叠通常是由一个潜在的牵引点突出肠腔内,如肠道息肉或肿瘤引起。其余大部分原发性小儿肠套叠的发病原因目前并不十分确定。国内外专家报道多种病因,本文通过文献回顾,将近年来有关其病因进一步总结予以综述。

1 不合理饮食及胃肠功能发育不全诱发胃肠功能紊乱

4～10个月的婴儿由于母乳喂养、母亲母乳抗体水平下降以及增加辅食,由于婴儿消化能力弱不能耐受所增加食物的刺激,和获得的母体被动免疫力的丧失,导致肠功能紊乱,肠蠕动失调,引起肠套叠[8]。武林等[9]于2013年12月至2016年12月对收治的420例肠套叠患儿发病诱因进行问卷调查,其中获得399例患儿家属的反馈,其中有104例患儿(26.07%)在肠套叠发生前患有感冒;患有腹泻85例(21.30%);患儿的不合理饮食如饭后剧烈运动,辅食添加过早过量有77例(19.30%)。病毒感染,腹泻,不合理饮食可致肠蠕动过快以及肠蠕动失调可诱发肠套叠的发生。肠套叠几乎总是影响<2岁的儿童,通常在短暂的痉挛之后发作,由于小儿肠蠕动活跃以及肌体的疾病或肠道病变刺激以及由此诱发引起炎性细胞浸润、变性,纤维化诱发肠痉挛,器质性病变如麦克尔憩室,肠道息肉,肠重复畸形,肿瘤也可诱发肠蠕动增强进而诱发肠套叠[10-14]。

2 肠道病原体感染

有学者认为病毒感染是肠套叠的病因之一,Berrebi等[15]在肠套叠患儿的肠系膜淋巴结及阑尾淋巴组织内发现腺病毒。4～10个月婴儿抵抗力较弱,容易被病毒侵袭。病毒感染导致肠壁淋巴组织增生及肠系膜淋巴结肿胀,可能是感染后发生小儿肠套叠的病理基础, 增生、肿大的淋巴组织刺激肠道蠕动引起肠套叠[16,17]。Lin等[18]认为,胃肠道病毒感染导致回肠末端淋巴组织增生及肠系膜淋巴结肿大,引起肠套叠。肥大的肠道集合淋巴结是由于病毒感染引起,通常是腺病毒[19]。Khalifa等[20]认为在大多数原发性肠套叠中,病原体感染可能是主要原因。其中主要是病毒感染,包括腺病毒、轮状病毒、各种肠道病毒、人类疱疹病毒6和7、巨细胞病毒和EB病毒。细菌病原体也比较常见,包括小肠结肠炎耶尔森菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌O157、H7、沙门氏菌和弯曲杆菌。在原发性小儿肠套叠中也报告了一小部分寄生因素,最常见的是溶组织内阿米巴、毛鞭虫、蚓蛔、钩虫和贾第鞭毛虫。有资料显示目前流行的冠状病毒(SARS-CoV-2)也可能诱发小儿肠套叠,作者认为疫区肠套叠患儿及有冠状病毒接触史的肠套叠患儿应当进行相应病毒检测[21]。各种病原体在诱发肠套叠的的能力是存在差异的,Burnett等[22]的检索了1990年1月1日至2020年3月16日发表的相关文献,以描述婴幼儿肠套叠与各种病原体(尤其是腺病毒和野生轮状病毒)之间的关系。他们使用各种统计方法统计了报告有统计学意义的正相关性、无相关性和病原保护性相关性的数据。并且还计算了腺病毒和轮状病毒引起肠套叠的中位优势比(OR)。共统计了来自15个国家的3793例肠套叠记录,在其分析中包括17项评估,这些评估还评估了52种其他病原体,结果显示腺病毒与肠套叠有一致的相关性,而野生型轮状病毒与肠套叠无相关性,其他病原体与肠套叠之间没有一致的关系。Handa等[23]的研究探讨了新冠(COVID-19)流行期间保持社交距离对肠套叠发病的影响,他们回顾性分析了美国马萨诸塞州波士顿儿童医院,大流行前(2010年3月-2020年2月)和大流行期间(2020年4月-2021年3月)肠套叠的发病率,并与小儿肥厚性幽门狭窄(HPS)进行对照研究,结果显示:在407例原发性回结肠肠套叠病例中,396例发生在新冠大流行前(平均为每12个月39.6例),11例发生在新冠大流行12个月期间。在大流行前和大流行期间,肠套叠的月平均病例数下降了72%,有显著性差异(P<0.001)。作为对照,幽门肥厚狭窄(HPS)月平均发生在这两个时间段的发病率无显著性差异(P=0.19)。这说明保持社交距离降低病原体人际间的传播可以降低肠套叠的发病率。这从另一个侧面反映各种病原体的感染是肠套叠发病的重要诱因。同样Yoo等[24]分析了2017年1月至2020年12月韩国7家医院诊断为肠套叠的儿童电子病历。他们查阅了韩国疾病预防管理院(KDCA)的公开数据,并调查了同一时期其他传染病的变化,共评估了390例肠套叠患儿,COVID-19流行期间肠套叠每月发生率有显著下降(9.0 vs.3.5,P<0.01),同期呼吸道病毒(7 979.0 vs.815.2,P<0.001)、肠道病毒感染(262.2 vs.6.6,P<0.001)和病毒性肠炎(916.2 vs.197.8,P<0.001)均有统计学显著下降,2020年3月积极实施新冠肺炎感染控制指南以来,肠套叠和病毒性传染病发病率大幅下降。通过这一结果,可以间接证实病毒感染在肠套叠的病理生理机制中起着重要作用。在COVID-19大流行期间,保持社交距离情况下,病毒感染在统计上显著下降 ,KDCA公开数据显示,细菌性肠炎在此期间并没有减少,因为食物传播是这类感染的主要原因,因此推测病毒感染在肠套叠的发病机制中发挥更重要作用。

3 回盲部的病理生理及解剖因素

回盲部肠管与其他部位肠管相比较具有明显的不同,主要表现为肠管直径急剧变化,回盲瓣及回盲瓣环的存在,末端回肠与升结肠夹角的形成,盲肠及阑尾的存在以及回肠末端系膜对侧缘的回盲襞对回肠末端的牵引作用,另外回肠末端及阑尾是肠道淋巴组织最为丰富的区域,以上解剖特点是形成该部位易于形成肠套叠的解剖学基础[25,26]。考虑到小儿原发性肠套叠只发生于儿童,小儿回盲部与成人回盲部解剖的差异可能是小儿原发性肠套叠的重要原因,小儿回盲部与成人回盲部差异主要表现为, 小儿肠蠕动较成人更加活跃,肠壁较成人薄可塑性更强,管腔较成人细,回盲部更加游离,抗原刺激回盲部淋巴组织增生更加活跃,与成人相比成人回肠末端黏膜及黏膜下层与浆肌层厚度之比为1∶2,而儿童黏膜下层与浆肌层厚度之比为1∶1,黏膜下层是淋巴组织集中存在的区域,说明相交成人儿童回肠末端淋巴组织增生相对更加活跃,以上差异可能是小儿原发性肠套叠的解剖学基础[27,28]。另外陈宏坤等[29]研究发现部分肠套叠患儿回肠末端与盲肠内侧缘之间有异常膜状韧带,手术中发现异常韧带发生率为86.36%(19/22),可使回盲交角处形成隐窝并使回盲角减小,牵引作用易于形成肠套叠,而同期阑尾炎患儿回肠末端与盲肠内侧缘之间有异常膜状韧带的发生率为9.09%(2/22),差异有统计学意义(χ2=26.327,P<0.05)。因此认为回盲部系带的存在,可减小回盲角,为原发性肠套叠创造了套入方向上的条件,回盲部系带极可能是小儿原发兴肠套叠的发病原因之一。林涵等[30]对181例原发性小儿肠套叠患儿术后患儿随访2年,他们分析2种不同手术方法(单纯肠套叠复位和肠套叠复位加回盲部异常韧带切断)的肠套叠患儿的术后复发率。结果单纯肠套叠复位的患,复发率为5.9%,而肠套叠复位加回盲部异常韧带切断的患儿复发率为0。2组间的复发率比较有显著差异(P<0.05)。结论认为与单纯肠套叠手术复位相比,回盲部异常韧带切断有助于预防原发性小儿肠套叠复发。欧阳昱等[31]认为回盲部存在异常的“风帆样”系膜形成牵拉是形成小儿回盲型肠套叠重要原因,他们分析回顾了2008年1月至2013年12月收治的96例小儿肠套叠手术复位的病例。96例中继发性肠套叠2例,术后继发肠套叠1例,均未探及回盲部“风帆样”系膜。原发性肠套叠93例,探及回盲部“风帆样”系膜58例,占肠套叠手术病例的60.4%(58/96),其中回结型77例,探及“风帆样”系膜54例;回回结型12例,探及“风帆样”系膜4例;回回型3例,结结型1例,均未探及“风帆样”系膜。所有患儿均行肠套叠手术复位及“风帆样”系膜切除术,术后随访3个月至2年,均无肠套叠复发。由此认为在原发性肠套叠病例中回盲部异常的“风帆样”系膜出现频率高,与肠套叠发病存在相关性,手术切除回盲部“风帆样”系膜,可预防肠套叠复发。

4 体内胃肠激素,一氧化氮及部分炎性介质的变化

胃肠激素对调节胃肠的运动有重要作用,比较重要的激素有胃泌素,胰高血糖素,生长抑素,胃动素,其中胃泌素可增强小肠蠕动,增加回肠末端内压力,松弛回盲瓣括约肌;胰高血糖素和生长抑素可抑制胃肠蠕动;胃动素可增强,胃,小肠及大肠的蠕动。宋伟等[32]研究显示肠套叠急性期胃泌素,胃动素分泌水平显著升高,而胰高糖素水平下降;恢复期胃泌素下降至正常水平,胰高糖素也上升,胃动素下降缓慢。王永森等[33]研究显示,胃动素在婴幼儿原发性肠套叠的急性期血浆水平有显著提升,恢复期逐渐下降。以上研究提示,各种饮食改变,胃肠道及呼吸系统细菌病毒感染,肠黏膜损伤可使胃肠激素分泌紊乱可导致胃肠功能紊乱,肠蠕动失调,进而诱发肠套叠。Türkyilmaz等[34]研究显示,肠套叠被认为是炎症介质一氧化氮(NO)增加导致肠道运动改变的结果, 通过细菌脂多糖(LPS)诱导小鼠肠套叠动物实验显示,LPS诱导的NO水平升高与肠套叠的发生密切相关,本研究中通过吲哚美辛抑制环氧化酶(COX)或L-NAME抑制一氧化氮合酶(NOS)来降低体内NO水平可以完全阻止肠套叠的形成。通过这些观察可以得出结论,在LPS诱导的肠套叠动物实验模型中,NO可能参与了肠套叠的形成。Sönmez等[35]研究显示炎性介质如肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-6(IL-6),在感染性疾病中升高,可显著影响胃肠道运动。这些因素引起的运动改变可能有助于肠套叠的形成。LPS诱导TNFalpha和IL-6水平升高与肠套叠的发生密切相关,吲哚美辛抑制环氧化酶(COX)降低TNF和IL-6水平可防止肠套叠的形成。Nissan等[36]的研究结果表明,LPS诱导肠套叠是通过细胞因子、前列腺素和NO平行途径进行的。LPS诱导肠套叠动物实验中,LPS未引起任何使肠道成为肠套叠的牵引点的改变,提示LPS通过改变肠道运动诱发肠套叠。因此他们认为这些介质联合诱导肠道运动紊乱,从而导致肠套叠的形成。

5 地理环境气候变化因素

肠套叠的发生世界各地存在地域差异,而且存在季节气候的差异,邹文杰等[37]研究皖南医学院第一附属医院 2014.04至2018.03收治的急性肠套叠患儿1491 例,结合当地气象资料进行对比研究发现气象因素对小儿急性肠套叠的影响从大到小依次为昼夜温差、相对湿度、平均气压、降水量、风速。Jiang等[38]对2002年以来,来自北美、亚洲、欧洲、大洋洲、非洲、地中海东部和中部的82项研究成果,共44,454例肠套叠病例进行分析发现,世界范围内肠套叠发生率存在较大差异,其中北欧印度发病率(0～30)/10万,欧洲,非洲,南北美洲发病率在(30～100)/10万,澳洲在(100～150)/10万,亚洲发病率较高在150～300/10万甚至更高。全球范围看肠套叠发病全年比较均匀,8月份稍高,具体到某个地区可能存在季节性差异。崔亮亮等[39]研究2011至2015年搜索到的济南市本地<2岁儿童肠套叠住院病例574例,5年间年均发病率为86.32/10万,2011年发病率最高,达117.63/10万,发病率呈现出逐年降低的趋势。病例全年均有发生,发病高峰在2～3月份、6～7月份、11～12月份,分别占9.23%、10.80%和11.50%。其中0～12月龄病例发病高峰在6月份和11月份,13～24月龄病例发病无明显高峰,在1月、9月和10月发病相对较少;男女性别比为1.8∶1,城区高于郊县区。发现体重超过标准体重的10%,采用混合喂养(母乳+奶粉、牛乳),6月龄之前添加辅食是儿童肠套叠发生的危险因素。

6 遗传因素

Eyal等[19]认为肠套叠是肠淋巴样发育不良(或淋巴结节增生或肠道结节增生)诱发。该病是一种良性疾病具有家族遗传倾向, 肠道中的淋巴滤泡扩大可导致黏膜明显突出,它可能是无任何症状也可能诱发腹痛、胃肠道出血,以及肠套叠;肠道息肉也有遗传倾向, 息肉的形成为炎症性肉芽肿性反应,各种潜在的肠道损伤,包括创伤,感染或 对化学物质的反应,引发纤维增生、炎症和基质细胞的增殖[40]。Oshio等[41]对1975至2004年30年内564名原发性肠套叠患儿回顾性研究,研究通过直接询问或电话询问其父母及其祖父母外祖父母的方式进行,结果显示564名三代遗传谱系中有39位有遗传背景,其发生率为约为7%。

7 环境过敏因素

肠道息肉是小儿继发性肠套叠的病因之一, Siminas等[42]发现炎性纤维瘤息肉(IFP)是儿童胃肠道息肉样疾病最罕见的疾病之一。它的特征是黏膜下纤维结缔组织生长,在非特异性炎症细胞,特别是嗜酸性粒细胞浸润的血管间质中生长梭形细胞,尽管提出了各种各样的理论,但息肉梭形细胞的起源在很大程度上仍是未知的,由于嗜酸性浸润是最常见的发现之一,因此提出了一种基于过敏的发病机制,并因此命名为嗜酸性肉芽肿。

8 回盲部淋巴组织增生

在婴幼儿早期,回肠末端的回肠瓣膜的淋巴细胞增生,肠系膜中的淋巴结的增生,是肠套叠发生的一个因素也是急性发作的主要因素[43]。大多数儿童原发性肠套叠是回肠末端通过回肠瓣环进入结肠,肠系膜血管受到嵌压进而影响套头部位的血液供应,如果不能缓解肠套叠,肠道的血管供应可能会受损,从而导致肠缺血或者穿孔,甚至危及生命,坏死多开始于套头顶端并向近端延伸[14],在此作者提及了肠道淋巴样增生,肠系膜淋巴结肿大可能是导致原发性性肠套叠发生的重要因素。Robinson等[44]以超声测量两组有无胃肠道病毒感染的小儿回肠末端肠壁的厚度, 结果感染组小儿回肠末端肠壁的厚度平均为3 mm,明显大于对照组(2 mm)。国内学者发现,小肠型肠套叠中心脂肪组织较少,呈新月形且很少有淋巴结组织回声,套头直径较小,回结肠型肠套叠中心含较多的脂肪组织和淋巴结组织回声,且套头部直径较小肠型肠套叠大[45]。张文等[46]研究认为,胃肠道病毒感染引起的肠壁淋巴组织增生及肠系膜淋巴结肿大可能是小儿肠套叠及近期复发的重要病理基础。

小儿原发性肠套叠可能是小儿全身淋巴组织增生期的一种特有疾病,与回盲部肠黏膜下淋巴组织过度增生有关,随着淋巴组织增生期的缓解,及回盲部的发育成熟,肠套叠发病率逐渐降低。文献报道小儿回盲部特别是回肠末端黏膜下淋巴组织增生可能与原发性肠套叠的发生存在密切的关系,并可能是主要的原因之一[47],部分证据可以支持这一论点;具体机制可能是小儿出生后免疫系统逐渐开始接触各种各样的外来抗原,包括病毒,细菌,及部分蛋白质等,而呼吸道及消化道是人体接触各种外来抗原的最主要部位,小儿免疫系统接触抗原后会造成对外来抗原特异的B细胞克隆,和特异T细胞克隆增生,继而造成相应周围区域的淋巴组织和淋巴结增生,从而造成小儿颈部淋巴结增生,扁桃腺肿大,腺样体肥大,回盲部黏膜下淋巴组织增生肥大并突出入肠腔,回盲瓣肥厚,肠系膜淋巴结增大等淋巴组织增生的表现[48]。理论上说淋巴组织增生是免疫系统接触外来抗原后的一种正常病理应激反应,通过淋巴组织的增生产生大量能产生特异抗体的B淋巴细胞和特异T淋巴细胞,小儿免疫系统免疫能力逐渐增强完善,随着小儿年龄逐渐增大,未接触过的外来抗原逐渐减少,机体免疫功能的逐渐完善,抵抗力的逐渐加强这种淋巴组织增生将逐渐减轻至消失,可以说淋巴组织增生只是低龄儿童的一种特有的生理表现,年长儿童将逐渐减轻或消失,轻度的淋巴组织增生不会对小儿产生特别的不适感,而重度的淋巴组织增生可造成一定的阻塞性病变,像重度的腺样体肥大,或扁桃腺肿大,可造成小儿呼吸道不通畅和咽部阻塞,有时需要手术治疗[49],回肠末端肠黏膜下的淋巴组织增生,造成肠黏膜向肠腔内结节状瘤样突起及回盲瓣肥厚,加之小儿肠腔较细,突起的结节相对于较小的肠腔直径来说就比较大,形成牵引点,小儿肠蠕动较快,肠壁较薄,进而牵拉肠壁造成肠套叠。小儿肠道内淋巴组织,包括黏膜固有层及黏膜下层的淋巴小结及弥散淋巴组织组成,其中以回肠远端及阑尾最为丰富,因此回肠末端也是最易发生淋巴组织增生的部位[25,26]。但是回肠末端的淋巴组织增生用现有的常用临床检测检查技术包括B超,腹腔镜,X线钡餐透视等方法难以检测,即使开腹手术如果不切开肠管仅从外观及手的触觉也很难发现回肠末端黏膜下淋巴组织的增生情况,相应的作用机制需进行深入研究。另外肠套叠后发生扁桃体疾病的风险高48%(95%置信区间为 27%～72%)。肠套叠后发生急性扁桃体炎、扁桃体慢性疾病和扁桃体切除术的风险均升高。年龄、性别、肠套叠发生时的年龄,肠套叠发生后的时间并不能改变患扁桃体疾病的风险,这一结果显示,肠套叠患儿有全身多处发生淋巴组织增生的趋势。

总之器质性病变如麦克尔憩室,肠道肿瘤,息肉引起的肠套叠主要机制是肠腔内异常牵引点形成,诱发形成肠套叠;小儿原发性肠套叠发病机制复杂,可能是多种因素综合导致的儿童疾患,在小儿回盲部解剖特点的基础之上,叠加其他因素后,诱发形成,其中比较重要的有肠蠕动的增强,回盲部特殊的解剖结构,小儿肠壁较薄可塑性强,回肠末端黏膜下淋巴组织增生及回盲瓣肥厚形成牵引点等因素有关,其他因素如各种病毒感染,气候变化,辅食添加,胃肠激素及炎性介质的变化,过敏等可诱发主要因素的变化而起作用,深入的原因需进一步探讨。