三阴性乳腺癌多参数及功能磁共振成像诊断研究进展

衣海燕，蒋丰洋

1.山东省栖霞市人民医院放射科，山东 栖霞 265399；2.山东大学齐鲁医院放射科，山东 济南250012

三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一种缺乏雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PGR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）表达的特殊亚型［1］，其发病率约占所有浸润性乳腺癌的15%～20%，且恶性程度高、易早期转移，临床缺乏有效的治疗方式，总体预后差［2］。目前，早期诊断并进行手术切除是提高该病疗效的主要方式。MRI 在乳腺癌的诊断方面优势明显，但TNBC 常规影像学表现缺乏特异性，可重复性不强，模态单一［3］，因此利用多参数和功能磁共振成像获取更多信息成为提高其诊断水平的主要途径。笔者就近年来多参数和功能磁共振成像在TNBC 诊断中的研究进展进行总结。

1 常规MRI 在TNBC 诊断中的困境

目前常规平扫及动态对比剂增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）仍是乳腺癌影像诊断的主要方法。由于TNBC 具有高度侵袭性和异质性［4］，诊断时多已晚期，且其MRI 表现与良性病变类似，缺乏恶性肿瘤的典型特征［5］，早期诊断困难，易导致临床误诊，因此早期准确诊断和鉴别具有重要意义。TNBC 的常规MRI 特征：①与其他亚型相比，TNBC 体积更大且多为 单发，Montemezzi 等［6］测量了56 个TNBC 病灶，体积0.1～628 cm3，明显大于非病灶（P=0.003）；常宝等［7］研究发现，TNBC的病灶大小为（2.83±0.31）cm，而非TNBC 则为（2.51±0.26）cm，差异有统计学意义（P＜0.01）。②TNBC 病灶边缘光滑清晰，在Montemezzi 等［6］的研究中58.4%的病灶边缘光滑，而90.9%的非TNBC 病灶边缘毛刺且不规则。③TNBC 病灶可见瘤周T2WI 信号升高且比T1WI 强化明显，肿瘤侵袭性强时可见瘤周T2WI信号升高［8］；基于此，Panzironi 等［9］发现，13 例出现该征象的乳腺癌中，11 例（84.61%）为TNBC；Gigli 等［10］在70%（21/30）的TNBC 中发现T1WI 瘤周强化，非TNBC 组仅为28.9%（13/45），这可能与新生血管通透性增加、瘤周细胞因子释放所致的水肿有关。

但上述研究结果也反映出TNBC 影像学特征存在的问题：①病灶大小范围变化很大，大病灶占比较少，该表现的准确性并不明显；②边缘光滑的病灶占比仅略大于50%，与良性病变鉴别优势不突出［6］；③瘤周T2WI 高信号及T2WI 强化也是肉芽肿的典型表现［11］。因此，TNBC 常规MRI 缺乏特异性表现，如何提高影像诊断准确率依然是目前面临的主要问题。

2 多参数及功能磁共振成像在TNBC 诊断中的价值

影像诊断的准确率很大程度上取决于图像所提供的信息量，多参数及功能磁共振成像能多角度提供更丰富、多元的信息，在TNBC 诊断准确率的提升方面具有很大的潜力。

2.1 DCE-MRI 的价值

DCE-MRI 利用血浆与血管外细胞外间隙容积转移常数（Ktrans）、速率常数（Kep）、血管外细胞外容积比（Ve）及血浆容积比（Vp）等多个量化参数无创评估乳腺癌的微循环和血管通透性，还可根据TIC 等半定量参数对TNBC 进行诊断［12］。Kang 等［13］发现，TNBC的Ktrans值和Kep值均高于其他亚型乳腺癌（P＜0.05），同时组织学分级越高（Ⅱ/Ⅲ级），其Ktrans、Kep、Vp也相应增高（P＜0.05）。刘松涛［14］统计了81 例乳腺癌患者的DCE-MRI 定量参数及分子亚型，发现TNBC的Ktrans、Kep值明显高于Luminal A 型与Luminal B型（P＜0.01）。笔者认为这可能是由于TNBC 中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）高表达，使得瘤内新生血管增生、迂曲扩张、通透性增加，从而使Ktrans及Kep值增高［15］。而Li 等［16］在验证了上述结果的同时还发现，TNBC 的Ve值（0.36±0.05），明显低于非TNBC（0.44±0.011），差异有统计学意义（P＜0.05），且将Kep+Ve相结合用于预测TNBC 时，AUC 达0.79。Liu 等［17］对67 例乳腺浸润性导管癌患者的灌注参数及分子亚型进行分析后发现，TNBC 的Ve值明显高于其他亚型（P＜0.05），TNBC 灌注的对比剂最大浓度亦明显高于Luminal B 型（P＜0.05）；其他研究［18-20］也发现Ve值的相同变化，但与Li 等研究结果不同。笔者认为可能是由于Liu 等［17］纳入的均为浸润性导管癌，恶性程度高，其TNBC 的HER-2 过表达导致中心坏死明显、Ve值增加。直方图是通过自动提取ROI 与体素分布强度有关的特征，用多种参数反映肿瘤内异质性的衍生技术，也在DCE-MRI 中得到应用。Xie 等［21］选择134 例TNBC 患者，从DCE-MRI 半定量分布图（流入和流出）提取全肿瘤直方图特征，单因素分析显示，ADC均值、Wahin 均值、Washin 中位值及Washin 第5 百分位数是区分TNBC 与非TNBC 的重要参数，利用其构建的鉴别模型AUC 值为0.683，敏感度为54.5%，特异度为83.9%。说明DCE-MRI 在TNBC 的诊断中具有较高的价值。

2.2 DWI 的应用价值

DWI 对组织内水分子的无规则布朗运动十分敏感，ADC 是其常用的量化指标，肿瘤细胞增殖越旺盛，细胞间隙越窄，水分子扩散受限，ADC 值相应降低，目前研究发现在b=800 s/mm2时图像对比噪声比较高［22-23］。杨蕙嘉等［24］发现，TNBC 组的ADC 值明显低于非TNBC 组，与上述研究一致。钱吉芳等［25］比较了28 例TNBC 与117 例非TNBC 的DWI 参数后发现，TNBC 的平均ADC 值（ADCmean）和最小ADC 值（ADCmin）显著低于非TNBC；TNBC 的ADC 差（ADCDR）显著高于非TNBC（P＜0.05）；ROC 曲线显示，ADCDR区分两者效果最好，AUC 值为0.925，敏感度为78.6%，特异度为93.3%，两者鉴别诊断的最佳阈值为0.635×10-3mm2/s。但Surov 等［26］进行了一项关于ADC 值与乳腺癌分子亚型关系的多中心研究，结果却发现Luminal A 型、Luminal B 型、HER-2过表达型与TNBC 的ADC 值间无相关性，即认为ADC 值不能用于TNBC 的诊断。在随后发表的一篇Meta 分析中也得到了相同的结论［27］。针对这种情况，研究者们开始将能反映肿瘤整体异质性的直方图引入到研究中。Choi 等［28］对221 例浸润性乳腺癌患者全病灶ADC直方图的参数（平均值、第25、50、75、90 百分位数、偏度、峰度等）分析发现，在单因素分析中，TNBC 的ADC25、ADC50、峰度均高于ER 阳性亚型（P＜0.001），多变量分析仅ADC 峰度显著高于ER 阳性亚型（P＜0.001）。Xie 等［21］研究发现，ADC 均值鉴别TNBC 与非TNBC 的AUC 达0.683（P=0.336），推测ADC 直方图可初步反映TNBC 的瘤内异质性。Liu 等［29］对192 例乳腺癌患者全病灶ADC 直方图分析发现，将标准MRI（standard MRI，s-MRI）形态学特征与直方图参数ADC90结合，可获得比单纯形态学更高的AUC 值与更好的特异度（s-MRI+DWI vs.s-MRI；AUC，0.833 vs.0.797；特异度，98.3% vs.89.7%），同时，边界光整+边缘强化+ADC90（1.47×10-3mm2/s）是鉴别TNBC 与非TNBC 的最佳阈值（P＜0.001）。由此可见，DWI 及其量化参数，尤其是直方图参数有助于大大提高TNBC 评估的准确度。

2.3 体素内不相干运动成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）的应用价值

肿瘤组织中水分子扩散和微循环灌注将影响DWI 的准确性［30］，IVIM 是一种基于双指数模型的多b 值DWI 成像，可区分瘤内水分子扩散与微循环灌注情况［31］。其基本参数包括ADC、D*、D、f。D*又称快弥散系数，主要反映血液成分的灌注信息；D 为慢弥散系数，反映组织内真实的弥散信息；f 为灌注分数，代表体素内微循环灌注效应占总体扩散效应的容积率。Ma 等［32］研究发现，相比于其他亚型乳腺癌，TNBC的ADC 值与D 值降低，D*值与f 值升高。Zhao 等［33］对119 例乳腺癌患者的研究结果与Ma 等［32］一致，且发现TNBC 肿瘤边缘组织的D* 值与其他亚型（P＜0.01）和TNBC 肿瘤自身组织（P＜0.05）相比明显增高。周洁等［34］研究发现，Luminal 型的D 值 高于HER-2 过表达型和TNBC，且TNBC 的D 值最小（P＜0.05），即D 值具有区分3 种不同分子分型的潜在能力；TNBC 的D*值与f 值也较其他2 组高，这与TNBC增殖更旺盛、血管生成明显增加、恶性程度更高符合。但Ulsu 等［35］研究发现TNBC 的D* 和f 值较其他亚型更低［D* 值为（29.8±5.6）×10-3mm2/s，f 值为21.5%］。笔者推测这可能与TNBC 中心因坏死较多而灌注减少有关。IVIM 虽具有一定价值，但还需深入探索。

2.4 其他功能磁共振成像技术的应用价值

目前功能磁共振成像序列的研究正处于起步阶段。Zhang 等［36］使用弥散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）鉴别TNBC 与其他亚型，未能得到理想的结果；而有研究发现平均扩散峰度（mean kurtosis，MK）是鉴别TNBC 与其他亚型的显著预测因素［37－38］，因此DKI 的具体预测效能还需进一步探讨。另外，Bennani-Baiti 等［39］利用定量血氧水平（quantitative blood-oxygen-level-dependent，qBOLD）成像计算了氧提取分数、氧代谢率、线粒体氧张力、微血管半径、微血管密度和微血管型指标的定量MRI 生物标志物发现，与非TNBC 相比，TNBC 表现出显著更高的氧代谢率、更低的线粒体氧张力（即缺氧）、更低的微血管型指标和更高的微血管密度。这表明MRI 功能代谢成像可能为TNBC 的诊断提供更为丰富的信息支持，但近年来尚未见MRS 及化学交换饱和转移成像在TNBC 诊断方面的研究。

近年来，以QRAPMASTER 序列为核心的合成MRI 技术逐渐成熟，可通过一次扫描获得5 种定量弛豫图及8 种对比加权图像，提供了更多有价值的诊断信息［40］。Gao 等［41］发现，在合成MRI 上TNBC 的T1与T2值明显高于非TNBC（P=0.004，0.024）。同样，Matsuda 等［42］也证明合成MRI 的增强前T2值是TNBC的独立预测因子（P=0.037）。以上研究均体现了合成MRI 对TNBC 显著的鉴别能力。关于MRI 弹性成像及SWI，目前尚未发现两者在TNBC 方面的应用。

3 总结与展望

综上所述，TNBC 作为高异质性、高侵袭性、疗效及预后不佳的乳腺癌亚型，尽管具有体积较大、常单发、边缘光滑等特征，但这些表现并不足以为其准确诊断提供可靠证据。多参数和功能磁共振成像，如DCE-MRI、ADC 值和IVIM 能从多个角度提供更为丰富和多元的信息，显著提高了TNBC 的诊断和鉴别诊断水平。但目前研究的缺点在于多为单中心研究，且样本数目普遍偏小，部分结论也存在一定矛盾。因此，未来扩大研究的样本量、进行多中心联合实验，重视功能及代谢MRI 技术，将有助于TNBC 诊断水平的提升，也可结合荧光纳米材料在分子水平进行精准诊断。此外，随着大数据、深度学习等人工智能技术的不断进步，影像组学在TNBC 诊断中的价值也值得期待。