代谢手术与肥胖相关心血管疾病临床结局的研究进展

曹维杰 包玉倩

肥胖是目前全球面临的公共卫生难题。据2016年非传染性疾病风险控制协作组织统计，全球男性肥胖率为10.8%，女性为14.9%；预计到2025年，男性肥胖率将达到18%，女性将达到21%[1]。《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》[2]显示，我国成人超重率为34.3%，成人肥胖率为16.4%。肥胖个体常伴随多种心血管危险因素，包括高血压、血脂异常和高血糖等，极易发生动脉粥样硬化性心血管疾病。我国2021年心血管健康与疾病报告显示，我国农村和城市居民因心血管疾病死亡占全因死亡的比例分别为46.74%和44.26%，是我国居民的首位死亡原因，高于肿瘤及其他疾病[3]。因此，肥胖的防治迫在眉睫。肥胖的传统治疗是基于生活方式干预的综合管理，主要包括控制饮食、运动和药物治疗，但减重的疗效在相当程度上取决于肥胖者的自控能力，远期疗效欠佳，体重易于反弹。因而有学者开始尝试通过外科手术解决肥胖问题，代谢手术应运而生。迄今，代谢手术已在全球广泛开展，在取得良好减重效果的同时具有显著的心血管获益[4-5]。本文就代谢手术与肥胖相关心血管疾病临床结局的研究进展进行综述。

1 肥胖增加心血管疾病的发生风险

肥胖是心血管疾病发生的独立危险因素已达成共识。BMI是目前公认的、应用最多的评估全身肥胖的简易指标。Lyall等[6]利用孟德尔随机化方法对12万名英国人群(平均年龄为56.87岁，平均BMI为27.53 kg/m2)进行横断面研究，发现BMI每升高4.83 kg/m2，高血压的发生风险增加64%，2型糖尿病的发生风险增加153%，冠心病的发生风险增加35%。Framingham心脏研究对5 881名美国人群(平均年龄为55岁，平均BMI为27.2 kg/m2)进行平均14年的随访，发现BMI每增加1.0 kg/m2，男性心力衰竭的发生风险增加5%，女性增加7%；且相较于BMI正常(18.5～24.9 kg/m2)的人群，超重和肥胖(BMI≥25.0 kg/m2)人群的心力衰竭风险增加了1倍[7]。中国慢性病前瞻性研究项目(China Kadoorie Biobank)对来自10个地区(5个城市地区和5个农村地区)的512 891名成年人(平均年龄为51.1岁，平均BMI为23.6 kg/m2)进行平均9年的随访，发现BMI每增加5 kg/m2，缺血性脑卒中和出血性脑卒中的发生风险分别增加30%和11%[8]。此外，中国医学科学院阜外医院顾东风团队的研究[9]发现，BMI>25 kg/m2的人群心血管死亡率随着BMI的增加呈上升趋势。脂肪在身体的分布部位不同，可引起不同的肥胖外形，有以全身脂肪增多为主的全身性肥胖，也有以腹部脂肪增多为主的向心性肥胖，也称腹型肥胖。研究[7,9]证实，相较于全身性肥胖，向心性肥胖对代谢及心血管疾病的影响更为显著[7,9]。通过CT或MRI测定的内脏脂肪面积(visceral fat area，VFA)是评估向心性肥胖的精确指标，腰围(waist circumstance)则是评估向心性肥胖的简易指标。Framingham心脏研究发现在无心血管疾病的3 001名美国人群(平均年龄为50岁，平均BMI为27.5 kg/m2)中，通过CT测定的VFA与血压、空腹血糖、TG、高密度脂蛋白水平升高密切相关，并在平均随访5年后发现VFA与心血管疾病的发生风险增加显著相关(风险比为1.44，95%CI为1.08～1.92)[7]。顾东风团队在我国20个城市和农村地区随机抽样调查了15 838名35～74岁的成年人发现，将受试者根据腰围三分位数分组，在校正BMI后，男性高分位数组(腰围>83.1 cm)相较于低分位数组(腰围<73.7 cm)的高血压发生风险增加80%，血脂异常发生风险增加100%，糖尿病发生风险增加110%；女性高分位数组(腰围>80.3 cm)相较于低分位数组(腰围<71.7cm)分别增加60%、40%和110%[9]。根据以上结果可见，肥胖不仅与心血管危险因素密切相关，而且会增加心血管疾病的发生风险。

2 代谢手术改善心血管危险因素

代谢手术发展至今已有50余年的历史，临床实践证明代谢手术是一种安全、有效的减重手段，并具有良好的心血管获益，如今已被多个学术组织接纳并列入糖尿病和肥胖防治指南[10-12]。随着时间的推移，代谢手术的术式不断改进，目前，临床上广泛应用的是限制摄食与吸收不良结合型的典型代表术式Roux-en-Y胃转流术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)，以及限制摄食型的典型代表术式腹腔镜袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)。国际肥胖与代谢外科联盟2016年统计数据显示，全球代谢手术量超过60万例，其中LSG占53.6%，RYGB占30.1%[12]。与肥胖的传统治疗方法相比，代谢手术不仅取得了更良好、更持久的减重效果，还能够改善心血管危险因素[4-5,13]。瑞典肥胖研究(Sweden Obese Study，SOS)是迄今对比手术与传统方法治疗肥胖的效果随访时间最长的前瞻性、配对队列研究，1987-2001年共纳入4 047例肥胖患者(男性BMI≥34 kg/m2，女性BMI≥38 kg/m2)，其中2 037例患者采用生活方式干预；2 010例患者采用手术治疗，包括胃束带手术(376例)、垂直束带胃成形术(1 369例)及胃旁路术(265例)。在平均随访20年后，手术组体重减轻18%，明显优于对照组(体重减轻1%)[4]。Schauer等[5]将150例糖尿病患者(平均年龄为49岁，平均BMI为39.3 kg/m2)随机分为3组，分别采用强化药物治疗、RYGB结合强化药物治疗(RYGB组)和LSG结合强化药物治疗(LSG组)，以糖尿病缓解(HbA1C≤6.0%)为观察终点。随访5年后发现，强化药物治疗组、RYGB组和LSG组糖尿病缓解率分别为5%、29%和23%，体重减轻率分别为5%、23%和19%。上海交通大学医学院附属第六人民医院自2011年起应用代谢手术治疗肥胖和糖尿病，通过对接受手术治疗的患者进行随访发现，RYGB治疗后1年代谢综合征缓解率达66.6%，而传统内科治疗的缓解率仅为9.7%[14]。此外，作为反映早期动脉粥样硬化的重要指标，颈动脉内膜中层厚度较术前显著降低，血管弹性程度的评估指标脉搏波传导速度在术后也下降至正常水平[13]。

3 代谢手术改善肥胖相关心血管疾病临床结局

我国2019年心血管健康与疾病报告指出，心房颤动是我国居民脑卒中发生的主要危险因素，心力衰竭的病因主要源自为冠心病[3]。因此，在临床工作中应重点关注心房颤动和心力衰竭。

3.1 代谢手术与主要心血管不良事件 3项主要不良心血管事件是指非致死性脑卒中、非致死性心肌梗死和心血管死亡[15]。多项研究[4,16-17]结果表明，代谢手术能够减少主要心血管不良事件的发生。SOS将死亡作为主要终点、心肌梗死和脑卒中作为次要终点进行平均14.7年的随访发现，接受代谢手术的人群心血管死亡率降低(风险比为0.47，95%CI为0.29～0.76)，心肌梗死和脑卒中的发生风险分别降低29%和34%[4]。Romeo等[18]针对SOS中607例基线资料中伴有2型糖尿病的患者(平均年龄为50岁，平均BMI为41 kg/m2)进行平均13.3年的随访发现，代谢手术能显著降低其心肌梗死的发生风险(风险比为0.56，95%CI为0.34～0.93)；该研究还发现，在伴有2型糖尿病的患者中，代谢手术并不能降低其脑卒中的发生风险(风险比为0.73，95%CI为0.41～1.30)，分析其原因可能是由于样本量较小(手术组262例、对照组345例)所致。Fisher等[16]对5 301例患有2型糖尿病的代谢手术患者(平均年龄为49.5岁，平均BMI为44.7 kg/m2)进行了回顾性分析，其中76%行RYGB，17%行LSG，7%行胃束带术，根据性别、年龄、BMI、胰岛素用量等匹配了14 934名对照组人群(平均年龄为50.2岁，平均BMI为43.8 kg/m2)，发现5年后手术组脑血管事件(缺血性脑卒中和出血性脑卒中)发生率与对照组的差异无统计学意义(风险比为0.69，95%CI为0.38～1.25)，可见代谢手术对于糖尿病患者的长期脑血管事件获益并不显著。美国克利夫兰肥胖与代谢研究所的Aminian等[15]对2 287例患有2型糖尿病且接受代谢手术的患者(平均年龄为52.5岁，平均BMI为45.1 kg/m2)进行了研究，其中63%行RYGB，32%行LSG，5%行胃束带术，匹配了11 435名非手术对照组人群(平均年龄为54.8岁，平均BMI为42.6 kg/m2)，将全因死亡、心肌梗死和缺血性脑卒中作为终点事件，平均随访3.9年后发现接受代谢手术的人群全因死亡率较对照组降低41%，心肌梗死风险降低31%，缺血性脑卒中风险降低33%。上述研究结果表明在肥胖人群中，相较于传统非手术治疗，代谢手术与主要心血管不良事件的发生风险降低显著相关。

3.2 代谢手术与心房颤动 心房颤动是目前亟须临床干预的心律失常之一。我国2016年心房颤动患病率相较于1990年增长184.9%，高于缺血性心脏病(184.1%)和缺血性脑卒中(83.8%)的增长率[18]。Jamaly等[19]对SOS中4 021例窦性心律且无心房颤动病史的肥胖人群平均随访了19年，其中包括2 000例手术组和2 021例非手术对照组，以初发心房颤动为终点事件，观察到手术组和非手术对照组心房颤动发生率分别为12.4%(247例)和16.8%(340例)，手术组的心房颤动发病风险较非手术对照组降低29%。近年，心房颤动的治疗除了常规药物抗凝以外，心脏射频消融术的应用越来越多。据我国2019年心血管健康和疾病报告，心房颤动导管消融手术比例逐年增高，2016、2017和2018年心房颤动导管消融占总消融手术的比例分别为23.1%、27.3%和31.9%[2]。然而，有研究[20]发现，即便在消融术后1年内，心房颤动的复发率也可高达39.9%，超重(BMI为25～<30 kg/m2)、肥胖(BMI为30～<40 kg/m2)和严重肥胖(BMI≥40 kg/m2)人群中心房颤动的复发率更高，分别为51.3%、57.0%和58.1%。Donnellan等[21]针对51例代谢手术后2年内进行心房颤动射频消融术的患者(平均年龄为63.4岁，平均BMI为36.7 kg/m2)，根据年龄、性别和心房颤动射频消融术的时间匹配了非肥胖(平均年龄为63.8岁，平均BMI为25.6 kg/m2)和严重肥胖未进行代谢手术(平均年龄为63.4岁，平均BMI为43.0 kg/m2)的心房颤动射频消融术后患者各102例，以心房颤动复发时间作为随访终点事件，手术组、非肥胖组和严重肥胖未进行代谢手术组心房颤动的复发率分别为20.0%(10例)、24.5%(25例)和55.0%(56例)，表明代谢手术可以显著降低肥胖人群心房颤动射频消融术后的复发率，同时该研究建议严重肥胖人群(BMI≥40 kg/m2)在行心房颤动射频消融术前应优先考虑行代谢手术减重，以降低心房颤动复发的风险，使心房颤动射频消融的获益最大化。

3.3 代谢手术与心力衰竭 近年来，随着冠心病诊疗技术的不断进步，冠状动脉血运重建(包括急诊静脉溶栓、PCI、冠状动脉旁路移植手术等)的实施使急性心肌梗死早期患者的存活率显著增高，后期患者发生心力衰竭的风险也相应增加。据2017年美国心脏协会报告，在超过45岁的急性心肌梗死人群中，冠状动脉血运重建后5年内，分别有16%的男性和22%的女性发生心力衰竭[22]。Sundström等[23]针对先前无心力衰竭的肥胖患者(平均年龄为41岁，平均BMI为41.4 kg/m2)分别行RYGB(25 804例)和采用生活方式干预(13 701例)，比较两组人群心力衰竭的发病情况，经过平均4.1年的随访发现，手术组的心力衰竭发病率显著低于对照组(风险比为0.54，95%CI为0.60～0.97)，同时观察到无论以何种方式减重，1年内体重减轻10 kg以上的人群心力衰竭风险显著降低(风险比为0.77，95%CI为0.36～0.92)，提示减重与心力衰竭风险降低之间存在关联。Vest等[24]针对接受代谢手术前已有左心室收缩功能不全(左心室射血分数≤50%)的肥胖人群，根据年龄、性别、BMI等匹配了左心室功能正常的肥胖人群，发现两组间代谢手术(包括RYGB、LSG和胃束带术)治疗后并发症发生率及术后1年内死亡率的差异并无统计学意义，因此认为在有丰富经验的代谢手术中心，肥胖合并左心室收缩功能不全的患者可以接受代谢手术。代谢手术不仅能够降低心力衰竭的发生风险，对于已经发生心力衰竭的患者也有获益。一项关于收缩性心力衰竭患者的回顾性研究[25]显示，RYGB治疗后1年患者的左心室射血分数从平均22%提高至35%，NYHA心功能分级从平均2.9降至2.3，因心力衰竭再次住院率显著低于对照组(0.4%比2.5%)。

由以上研究结果可见，与肥胖的传统治疗相比，代谢手术在降低心血管疾病的发生风险及改善预后方面更具优势。

4 代谢手术降低心血管疾病发生风险的可能机制

研究发现，代谢手术后心血管疾病发生风险降低主要归因于代谢手术后的体重降低。LOOK AHEAD研究[26]通过长期强化生活方式干预2型糖尿病患者同样达到了长期且稳定的减重效果(1年内平均减重8.6%，研究终止时平均减重6.0%)， 但是经过平均9.6年的随访，未观察到强化生活方式干预可以降低心血管事件的发生风险，研究者认为可能是由于体重降低幅度不够所致。然而，SOS未发现体重降低幅度与主要心血管不良事件发生有关[4]。代谢手术降低心血管疾病发生风险的机制可能与术后胃肠道激素、炎症介质和脂肪因子等变化相关。代谢手术后葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽和胰高血糖素样肽1水平增高，可以提高胰岛素敏感性，改善胰岛β细胞的分泌功能[27]。代谢手术后血液循环中的胆汁酸水平升高，可通过法尼醇X受体介导的信号通路调节糖脂代谢[28]。代谢手术后CRP、纤溶酶原激活物-1等炎症指标水平显著降低，从而减轻氧化应激和炎症反应，动脉粥样硬化得以改善[28]。瘦素、抵抗素等脂肪因子具有促进动脉粥样硬化形成的作用[29]，代谢手术可以明显降低瘦素、抵抗素水平[13]。同为脂肪因子的脂联素却有着抗炎和保护血管的作用[29]，SOS发现代谢手术后2年脂联素水平显著升高，但是手术组脂联素水平的升高与心肌梗死及脑卒中发生无关[4,17]。也有研究[29]发现，血管内皮的细胞黏附分子(如E-选择素、P-选择素、细胞间黏附因子-1)的水平在代谢手术后明显降低，从而减轻血管内皮损伤。上述研究结果表明，代谢手术除了减轻体重、改善糖脂代谢以降低心血管疾病发生风险外，还可通过减轻炎症反应和氧化应激、调节脂肪因子和减轻血管内皮损伤来改善动脉粥样硬化。

综上所述，肥胖是心血管事件的高危因素。现有证据表明代谢手术不仅可以长期有效减重及显著改善高血糖、高血压和血脂异常等肥胖相关代谢紊乱，而且能减少主要心血管不良事件、心房颤动和心力衰竭等心血管疾病不良结局的发生。然而，代谢手术作为一种有创干预，必然会存在一定的安全性风险。因此，尚需进一步关注代谢手术的长期有效性和安全性，在两者之间找到最佳平衡点。