ω-3多不饱和脂肪酸对常见眼科疾病的防治作用及其机制研究进展

朱聪，蒋文君，毕宏生，4，王兴荣，4

1 山东中医药大学（国际）眼科与视光医学院，济南 250014；2 山东省眼病防治研究院实验中心；3 山东省中西医结合眼病防治重点实验室；4 山东中医药大学附属眼科医院眼底病外科

ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3PUFAs）是人体必需脂肪酸，主要包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸（DHA），具有抗炎、抗氧化、抗血栓形成、降低血脂、舒张血管等多种作用。近年来，ω-3PUFAs对眼科疾病的治疗作用引起了学者们的关注。研究发现，ω-3PUFAs缺乏易诱发多种眼科疾病，而适量补充ω-3PUFAs 可通过多种方式预防和治疗视网膜疾病、干眼症、白内障、青光眼、近视等多种眼病。现就ω-3PUFAs 对常见眼病的防治作用及其机制作一综述。

1 ω-3PUFAs对视网膜疾病的防治作用及其机制

视网膜疾病是常见的致盲性眼病之一，其病变常累及光感受器和视网膜神经细胞，并随之出现视网膜病理性新生血管形成和视神经损害等一系列眼底改变，导致患者视力减退、视野缺损，甚至造成不可逆性视力丧失，严重影响患者生活质量。研究发现，ω-3PUFAs 可通过抑制炎症反应、抑制视网膜血管新生、保护视神经等机制，预防或治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）、早产儿视网膜病变（ROP）等多种视网膜疾病。

1.1 ω-3PUFAs 对AMD 的防治作用及其机制 AMD 可根据临床表现分为干性AMD 和湿性AMD，前者以黄斑区玻璃膜疣和视网膜色素上皮（RPE）细胞萎缩为特征，后者以脉络膜新生血管形成为主。流行病学研究表明，饮食中DHA和EPA摄入量每增加1 g/d，AMD 发病风险分别降低50%和60%［1］；动物研究也发现，膳食中ω-3PUFAs 摄入不足会导致恒河猴黄斑萎缩，而增加其摄入量可延缓干性AMD进展［2］；另有Meta 分析显示，与EPA 摄入量最低者相比，EPA 摄入量最高者患湿性AMD 的风险降低32%［3］。ω-3PUFAs 可增加高密度脂蛋白水平以利于叶黄素向黄斑转运，也可与叶黄素结合蛋白相互作用，增加黄斑色素密度［4］，有效预防或延缓AMD的发生发展。体外实验研究也显示，DHA可诱导RPE 细胞中错误折叠蛋白选择性自噬，也可激活RPE 细胞中核因子E2 相关因子2 的活性，促进抗氧化基因转录，降低RPE 细胞内活性氧（ROS）水平并增强细胞抗氧化能力，有效保护RPE 细胞免受氧化应激影响，减少细胞凋亡［5］。富含DHA 和EPA 的脂质制剂还可增加视网膜细胞膜的流动性并破坏脂筏结构，阻断脂筏中P2X7 受体表达，显著减少由β-淀粉样蛋白诱导的视网膜Müller 细胞凋亡［6］，降低干性AMD 的患病风险。此外，ω-3PUFAs 与叶黄素组合，可通过抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）1β、ROS 及NADPH 氧化酶4 的表达从而抑制AMD 小鼠脉络膜新生血管形成［7］。还有研究发现，ω-3PUFAs与白藜芦醇组合，可通过阻断丝裂原活化蛋白激酶通路和血管内皮生长因子 （VEGF）基因转录过程以减少视网膜细胞中VEGF-A 产生［8］，最终延缓湿性AMD的发生发展。

1.2 ω-3PUFAs 对DR 的防治作用及其机制 DR是糖尿病常见且严重的并发症，神经退行性病变、慢性低度炎症和血管再生与损伤的交替共同促进DR的发生发展。SUZUMURA 等［9］通过大鼠模型研究发现，EPA 代谢产物18-羟基二十碳五烯酸可诱导Müller 胶质细胞中的脑源性神经营养因子上调，促进后者与无长突细胞和视网膜神经节细胞表达的酪氨酸激酶受体B 结合，激活细胞外调节蛋白激酶和磷脂酰肌醇3 激酶通路，减轻视网膜神经细胞功能障碍，有效预防DR 早期视神经损伤。DATILO 等［10］研究发现，亚麻籽油中的ω-3PUFAs 可通过激活G蛋白偶联受体120 从而降低转化生长因子激酶1 的磷酸化水平，下调TNF-α 等炎症介质表达，缓解DR小鼠视网膜慢性低度炎症。此外，补充α-亚麻酸还可降低糖尿病大鼠视网膜中VEGF 表达［11］；DHA 与过表达的主要促进因子超家族成员2a 联合，可通过固醇调节元件结合蛋白1通路抑制内皮细胞增殖和迁移，并能通过下调Sec22b 蛋白（一种由Sec22b 基因编码的囊泡转运蛋白）抑制内皮细胞囊泡转胞吞作用［12］，最终抑制DR患者视网膜病理性血管生成。

1.3 ω-3PUFAs对ROP的防治作用及其机制 ROP是一种以视网膜缺血、病理性新生血管形成为特点的多因素眼病，其发生与炎症、低体质量早产儿高血糖等因素密切相关。KHALESI 等［13］研究表明，服用300 mg 的ω-3PUFAs 两周可以将ROP 的患病风险降低2.6 倍；HELLSTROM 等［14］研究也发现，与标准治疗相比，肠内补充花生四烯酸（ARA）和DHA 可使极早产儿患重度ROP的风险降低50%，提示ω-3PUFAs有助于预防ROP。DHA、EPA 作为特异性促炎症消退介质的代谢前体，均可发挥抗炎效应。DHA 可抑制IL-6 等炎症介质的表达［15］；EPA 也可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）来抑制核因子-κB（NF-κB）活性，减少TNF-α、IL-6、IL-1β 等炎症介质产生，并增加IL-10 等抗炎介质水平［16］，从而降低早产儿患ROP 的风险。此外，ω-3PUFAs 还可通过降低胰岛素样生长因子1 水平抑制VEGF 发挥作用［17］；以及通过抑制内质网应激并增加内质网应激蛋白ERp44 表达来提高血清脂联素水平和活性，使TNF-α 表达下调从而减少视网膜新生血管形成，同时激活肝脏和骨骼肌中的PPARα 和腺苷酸活化蛋白激酶来增加胰岛素敏感性，降低血糖水平［18］，最终降低ROP患病的风险。

2 ω-3PUFAs对干眼症的防治作用及其机制

干眼症是一种由多种因素引起的慢性眼表疾病，其常见诱因包括泪膜不稳定、眼表炎症和泪液高渗等。临床研究发现，补充高剂量的ω-3PUFAs（600 mg EPA + 1640 mg DHA）8周后，睑板腺功能障碍性干眼患者的泪膜破裂时间明显延长，泪膜稳定性有效提高，睑板腺功能障碍程度减轻［19］；而调整其比例（1000 mg EPA + 500 mg DHA）并补充3 个月后，轻中度干眼患者角膜基底下神经丛的神经分支密度增加，角膜敏感度和泪液分泌增加，泪液渗透压趋于正常化，干眼症状有效缓解［20］。ω-3PUFAs可通过改变睑脂成分来降低睑脂黏度、增强其流动性，减轻睑板腺管堵塞，减少泪液蒸发并提高泪膜稳定性［21］。ω-3PUFAs 还可通过与ω-6 多不饱和脂肪酸（ω-6PUFAs）竞争环氧合酶、脂氧合酶等，减少ω-6PUFAs 衍生的前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）、血栓素（TX）等炎症介质水平，从而减轻干眼患者眼表炎症［22］。此外，DHA 可代谢形成神经保护素D1 以促进角膜上皮细胞再生及角膜神经修复，降低泪液高渗［20］，最终有效缓解干眼症状。

3 ω-3PUFAs对青光眼的防治作用及其机制

青光眼是全球第二大致盲眼病，主要临床表现为视力下降、视野缺损和视神经退行性病变，以视网膜神经节细胞凋亡和坏死为主要病理损害。高眼压和氧化应激均为青光眼的危险因素。临床研究发现，口服ω-3PUFAs补充剂3个月可显著降低血压正常成人的眼压［23］；增加每日DHA、EPA 摄入量可降低青光眼视神经病变的发生率［24］；服用高含量DHA补充剂6 个月后，假性剥落性青光眼患者血浆总抗氧化能力明显增加［25］，提示ω-3PUFAs 可通过降眼压、抑制氧化应激来降低青光眼的患病风险。进一步研究表明，ω-3PUFAs可代谢产生PGs以促进睫状肌松弛和细胞外基质重塑，促进房水通过葡萄膜巩膜和小梁网途径流出，从而降低眼压［26］。ω-3PUFAs也可通过抑制NF-κB 信号通路，减少H2O2形成，进而减轻神经胶质细胞氧化应激损伤，减少视网膜神经节细胞凋亡，治疗青光眼视神经病变［27］。

4 ω-3PUFAs对白内障的防治作用及其机制

白内障是一种由各种原因引起的以晶状体混浊为特征的致盲性眼病，氧化应激是该病的重要发病机制之一。晶状体上皮细胞在辐射等因素影响下长期处于氧化应激状态，当氧化水平超过细胞抗氧化防御能力时，晶状体蛋白会发生修饰、变性和聚集，最终导致白内障的形成［28］。Meta 分析结果显示，膳食中补充ω-3PUFAs 有助于降低白内障的患病风险［29］。目前关于ω-3PUFAs 影响白内障形成的研究较少。有文献报道，ω-3PUFAs可通过升高血清高密度脂蛋白水平来增加晶状体上皮细胞对维生素E的利用率，进而增强晶状体上皮细胞的抗氧化能力，有效延缓白内障的发生发展［28］。此外，DHA、EPA 与胶束化叶黄素联合使用，可增强血清抗氧化酶（过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽转移酶）活性，最大限度地维持晶状体中谷胱甘肽水平，减轻晶状体上皮细胞氧化损伤［30］；还可通过降低钙依赖性的钙蛋白酶2活性来恢复α-晶状体蛋白分子伴侣功能，阻止晶状体蛋白聚集，有效预防白内障的发生［31］。

5 ω-3PUFAs对近视的防治作用及其机制

近年来，近视患病率逐年升高。在其他近视防控措施效果不理想或不良反应明显的情况下，积极探索更加安全有效的近视防控方法显得尤为重要。最近一项非靶向质谱分析结果显示，近视组血清DHA 水平显著低于非近视组［32］，提示DHA 等ω-3PUFAs 可能有助于抑制近视发展。PAN 等［33］的临床研究发现，口服ω-3PUFAs（600 mg DHA，120 mg EPA）两周可缓解受试者因近距离工作引起的脉络膜血液灌注量下降。动物实验显示，ω-3PUFAs灌胃（300 mg DHA，60 mg EPA）或球周注射DHA 两周可延缓豚鼠形觉剥夺性近视和透镜诱导性近视的发展。体外实验也发现，DHA 或EPA 可拮抗缺氧诱导的人巩膜成纤维细胞转分化。该研究结果表明，DHA 和EPA 等ω-3PUFAs可通过促进血管平滑肌细胞松弛和血管扩张来缓解脉络膜血液灌注量下降，减轻巩膜缺氧，通过下调巩膜中缺氧诱导因子1α的表达来抑制巩膜成纤维细胞转分化和细胞外基质重塑，最终控制近视进展。

6 ω-3PUFAs对过敏性结膜炎的防治作用及其机制

过敏性结膜炎又称变态反应性结膜炎，是结膜对外界过敏原产生的一种超敏反应。当结膜第二次接触同种过敏原后，致敏的肥大细胞会释放PGs、LTs 及趋化因子等炎症介质，引起过敏性结膜炎早期症状；同时，这些炎症介质可促进嗜酸性粒细胞向结膜迁移，嗜酸性粒细胞释放炎症介质，导致过敏性结膜炎晚期症状［34］。HIRAKATA 等［34］研究发现，饲喂ω-3PUFAs 两个月后，小鼠抓挠行为明显减少，过敏性结膜炎症状显著减轻；进一步研究表明，EPA等ω-3PUFAs 可通过与环氧合酶、脂氧合酶结合，减少竞争性拮抗剂ARA（ω-6PUFAs 之一）导致的各类促炎性脂质介质（PGD2、PGE2、PGF2α、TXA2和LTB4等）产生，EPA 等ω-3PUFAs 的衍生物还可拮抗上述促炎脂质介质的受体，有效缓解小鼠过敏性结膜炎早期和晚期症状。体外实验研究显示，DHA 可显著抑制人结膜成纤维细胞中趋化因子表达，提示ω-3PUFAs还可能通过抑制趋化因子表达来减轻过敏性结膜炎症状［35］。

综上所述，ω-3PUFAs具有延缓多种眼科疾病进展、保护或改善患者视觉功能的作用，这些作用有望为预防和治疗相关眼病提供新思路。但部分眼病发生与缺乏ω-3PUFAs 的相关性未被完全证实，部分研究仍停留在动物实验或体外实验阶段，距离真正的临床应用尚有一段距离。今后可开展更多大样本、多中心的随机对照临床试验，比较不同类型ω-3PUFAs 及相互组合的作用，观察ω-3PUFAs 与常规治疗手段联合应用的效果，确定最佳补充剂量，寻求最佳治疗方案。