美国国立综合癌症网络临床实践指南：肾癌(2023.V3)更新解读

张岩 管维

美国国立综合癌症网络(NCCN)每年以最新临床研究数据为依据，持续更新多种恶性肿瘤的临床实践指南，其指南在全球范围内应用广泛。2022年9月《NCCN肾癌临床实践指南》更新至2023.V3版，较2022.V4版主要在肾癌诊断检查、治疗、随访及遗传风险评估等方面进行更新。

一、诊断检查

与胸部X线片比较，胸部CT可更准确地评估肺部转移情况[1]。旧版指南中常规胸部X线片检查，在有临床指征时行胸部CT，而新版指南在初始检查中首选胸部CT。有回顾性研究通过列线图模型预测肾癌病人的肺转移风险，发现肿瘤直径>4 cm、淋巴结肿大及有临床症状的病人为肺转移高危人群，建议行肺部CT；而肿瘤直径≤4 cm、没有临床症状的病人出现肺转移风险较低，可考虑行胸片检查[2-3]。该结论还需要更大规模的前瞻性多中心研究证实。

二、治疗

1.高危局限性肾癌的辅助治疗 ：高危局限性肾癌在术后通常需要进一步辅助治疗降低复发风险。以血管内皮生长因子受体(VEGFR)为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物(如索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼)在高危局限性肾癌的辅助治疗中的效果尚有争议。有研究对多个结论不同的临床试验(S-TRAC、ASSURE、ATLAS、PROTECT)进行荟萃分析发现，TKI药物辅助治疗对无病生存时间(DFS)及总生存时间(OS)未产生显著影响，而且会增加药物不良反应[4]。帕博利珠单抗是一种应用广泛的免疫检查点抑制剂(ICI)药物，可在体内靶向阻断T细胞表面程序性死亡蛋白(PD)-1，从而修复T细胞的肿瘤免疫应答。KEYNOTE-564采用帕博利珠单抗单药辅助治疗肾切除术后的中高危局限性透明细胞型肾癌，或肾切除术和转移灶切除术后的M1期透明细胞型肾癌。随访至第24个月时，帕博利珠单抗治疗组及安慰剂组的无病生存率分别为77.3%和68.1%，有显著差异[5]。根据以上临床试验的结果，目前新版指南已明确将帕博利珠单抗推荐用于含有4级成分伴/不伴肉瘤样变的Ⅱ期透明细胞型肾癌，或Ⅲ期透明细胞型肾癌病人，去除了旧版指南中的临床试验选项。由于目前Ⅲ期非透明细胞型肾癌术后辅助治疗无公认的有效手段，且相关药物临床试验仍在进行[6]，故新版指南在定期监测的同时，也建议病人可考虑参与临床试验。

2.复发或Ⅳ期肾癌的治疗 ：寡转移病灶的局部治疗包括完整切除转移灶、放疗及消融。完整切除肺、肝脏、胰腺等受累器官的转移病灶可改善转移性肾癌的OS、肿瘤特异性生存(CSS)，放疗可以起到控制局部症状的作用，消融可有效缩小转移灶[7]。复发或Ⅳ期肾癌如果疾病出现进展，新版指南认为，在可行的情况下，仍可对转移灶进行手术切除；若无法手术，则可考虑立体定向放射治疗(SBRT)或消融[8]。

复发或Ⅳ期透明细胞型肾癌后线治疗的首选方案中的仑伐替尼联合依维莫司推荐等级在新版指南中从1级降到了2A级。在一项Ⅱ期随机临床试验中纳入了既往接受过抗血管生成TKI药物治疗的转移或不可切除的晚期肾癌病人，与依维莫司单药治疗相比，仑伐替尼联合依维莫司显著延长病人的无进展生存时间(PFS)及OS[9]。由于同在首选方案中的卡博替尼及纳武利尤单抗的证据来源均为Ⅲ期随机临床试验，证据等级更高，故将仑伐替尼联合依维莫司推荐等级降为2A。

一项Ⅲ期随机临床试验TIVO-3纳入了既往接受过超过两种全身治疗药物的转移性透明细胞型肾癌病人，替沃扎尼组的PFS显著长于索拉非尼组，OS在两组之间无明显差异[10]。近期有研究采用质量调整的无疾病或毒性症状生存时间(Q-TWiST)分析方法对比了两种药物的差异，替沃扎尼组平均Q-TWiST为15.04个月，显著优于索拉非尼组的12.78个月，提示替沃扎尼为病人带来生存获益的同时，兼顾了生活质量[11]。由于更多证据的支持，新版指南在复发或Ⅳ期透明细胞型肾癌后线治疗的其他推荐方案中替沃扎尼推荐等级升为1，而在旧版指南中推荐等级为2A。

新版指南在复发或Ⅳ期非透明细胞型肾癌的其他推荐方案中新增纳武利尤单抗联合卡博替尼，推荐等级为2A。一项开放Ⅱ期临床试验纳入了两组非透明细胞型肾癌病人，第1组为乳头状、无法分类的或易位性肾癌病人，第2组为嫌色细胞肾癌病人，这两组病人均接受纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗[12]。平均随访时间13.1个月，第1组病人客观反映率(ORR)为48%，PFS为12.5个月，OS为28个月。第2组病人对药物反应较差，较早即停止入组。纳武利尤单抗联合卡博替尼可作为乳头状、无法分类的或易位性肾癌的一线或后线治疗方案。

新版指南将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗列为复发或Ⅳ期非透明细胞型肾癌的用于特定情况的治疗方案，推荐等级为2B。Checkmate920是一项Ⅲ/Ⅳ期临床试验，纳入了52例晚期非透明细胞型肾癌病人。所有病人接受4个周期纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，然后采用纳武利尤单抗单药治疗，总治疗时间≤2年或至疾病进展。经过至少24.1个月的随访，ORR为19.6%，平均PFS为3.7个月，平均OS为21.2个月[13]。另外还有一项正在进行的Ⅱ期临床试验SUNNIFORECAST采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗既往未接受治疗的晚期非透明细胞型肾癌，其治疗结果拭目以待。

3.肾髓质癌的治疗 ：肾髓质癌是一种少见且预后较差的肾脏恶性肿瘤，常采用化疗方案进行治疗。其中，吉西他滨联合阿霉素对肾髓质癌治疗有一定的反应率，但既往研究质量不高，治疗方案中掺杂有其他抗肿瘤药物[14]。近期一项回顾性研究探讨了吉西他滨联合阿霉素治疗肾髓质癌，16例病人的部分缓解(PR)率为18.8%，PFS为2.8个月，治疗后OS为8.1个月[15]。另外，新版指南还新增厄洛替尼联合贝伐珠单抗用于治疗肾髓质癌。一项回顾性研究纳入了10例既往接受过多种治疗方案的肾髓质癌病人，厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗后2例病人病情达到PR，7例病人肿瘤负荷降低，PFS为3.5个月，治疗后OS为7.3个月，提示厄洛替尼联合贝伐珠单抗对既往接受过多种治疗方案的肾髓质癌也有一定效果[16]。

三、随访

胸部影像学检查作为术前的常规检查，是术前临床分期的重要依据。新版指南在主动监测的随访中指出，在准备干预时，可考虑复查胸部影像学检查。超声检查优点是没有电离辐射且费用较低，可用于Ⅰ期(T1a)肾癌主动监测的随访，但是超声检查存在受检查者影响较大且图像清晰度欠佳的缺点，而CT及MRI的敏感性更高，图像更清晰。在新版指南中，消融后、Ⅰ期肾癌肾部分切或肾根治术后随访中的检查手段去除了超声，首选CT及MRI。

无肉瘤样变及低病理级别均为局限性肾癌良好预后的重要因素[17]。新版指南将Ⅰ期低危肾癌进一步明确描述为低危病理学特征[无肉瘤样变，低级别(1/2级)]的肾癌。

Ⅰ期肾癌肾部分切或肾根治术后的复发率约为20%～30%，中位复发时间为32个月[18]，新指南中将随访时间延长至5年或根据临床指征随访更长时间。

新版指南将Ⅱ期肾癌在肾部分切或肾根治术后的随访单独进行了阐述，更改后Ⅱ期的随访频次降低。包括：(1)每年1次询问病史和体格检查。(2)根据临床指征，每年1次行实验室检查。(3)腹部影像学检查：术后3～12个月行基线腹部CT或MRI(首选)，每6个月复查1次持续2年，然后每年复查1次持续5年或根据临床指征随访更长时间；对于切缘阳性或不良病理学特征[如肉瘤样变、高级别(3/4级)]的肾癌，可考虑采取更严格的影像随访计划。(4)胸部影像学检查：每年1次胸片或胸部CT持续至少5年，然后根据临床指征而定；对于切缘阳性或不良病理学特征的肾癌，可考虑采取更严格的影像随访计划(首选CT)。

四、遗传性肾癌综合征

约2%～4%的肾癌由易感基因胚系突变导致，通常发病早，多灶性肿瘤比例高，有肾癌家族史，称为遗传性肾癌综合征[19]。基因检测可以指导遗传性肾癌的治疗决策，并结合遗传咨询评估病人家族中亲属的患病风险[20-21]。

新版指南对未发病个体的基因风险评估标准进行了单独的阐述，较旧版指南筛查范围缩小，去除1个二级亲属患有肾癌的情况，还将一级亲属及二级亲属患有肾癌的情况进行了条件限定。第1种情况为：若该未发病个体有≥2位1级亲属或2级亲属患有肾癌(须同时来自于父系或母系亲属)，则建议进行基因风险评估。第2种情况为：若该未发病个体的任何1级亲属患有肾癌且无法或不愿意行基因检测，该肾癌病人符合以下情况则建议未发病个体进行基因风险评估：(1)存在以下任一临床特征：诊断时年龄≤46岁、双侧或多灶性肿瘤、≥1位1级亲属或2级亲属患有肾癌；(2)存在以下任一组织学特征：多灶性乳头状组织学特征；遗传性平滑肌瘤病和肾癌(HLRCC)相关的肾癌、延胡索酸水合酶(FH)缺乏的肾癌或其他与HLRCC相关组织学特征的肾癌；Birt-Hogg-Dubé 综合征(BHDS)相关的组织学特征(多发嫌色、嗜酸细胞瘤或嗜酸细胞混合型)；在同1个人身上有肾血管平滑肌脂肪瘤和1个符合结节性硬化症的其他标准； 组织学为琥珀酰脱氢酶(SDH)缺乏的肾癌。新版指南还增加了1条脚注：在对未发病个体进行检测之前，可优先考虑检测最有可能携带致病/可能致病变异的家庭成员。

新版指南指出，在进行基因风险评估时，可参考《乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌遗传/家族高风险评估指南》中的癌症风险评估咨询原则和家族谱系表。癌症风险评估咨询涉及3个阶段，即检测前咨询、基因检测和检测后咨询。建议遗传咨询师、遗传专科医师、肿瘤科医生、外科医生、肿瘤专科护士等全程参与。

近年来，在遗传性肾癌的治疗中，VHL综合征相关肾癌取得一定进展。贝组替芬(belzutifan)是一种小分子缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制药。在一项Ⅱ期临床试验中，贝组替芬对VHL综合征相关肾癌的客观反应率可达49%，对其他器官病变也有较好的效果(客观反应率30%～77%)，药物不良反应较轻[22]。美国食品药品监督管理局已批准贝组替芬用于治疗无需立即手术的VHL突变导致的肾癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。在新版指南中将贝组替芬纳入复发或Ⅳ期透明细胞型肾癌后线治疗的用于特定情况的方案中，其推荐等级为2B。

五、总结

本次肾癌临床实践指南(2023.V3)对高危局限性肾癌及晚期肾癌的治疗进行了全面的阐述，更加精准细化了各期肾癌的随访，同时强调了遗传性肾癌的基因检测。目前手术及系统治疗是肾癌的主要治疗方式，两者结合给高危及晚期肾癌带来了更多获益。