IL-37与过敏性疾病的研究进展

高雯雯 郅莉莉 吴福玲 马立吉

1滨州医学院第一临床医学院，滨州 256600；2山东省千佛山医院变态反应科，济南 250000；3滨州医学院附属医院儿科，滨州 256600；4淄博市中心医院儿科，淄博 255000

白细胞介素（interleukin，IL）-1家族共有10种细胞因子，包 括IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-1Ra、IL-36Ra和IL-38。在2000年，3个独立的实验研究小组首次描述了IL-37的mRNA转录因子［1］。IL-37是IL-1家族的第7个IL因子，所以又被命名为IL-1F7，列入IL-1家族［2］。它主要由人角质细胞产生，所在的染色体位点（2q12-13）基因由6个外显子组成，包括5种亚型，即IL-37a、b、c、d、e，并由5种可选择性剪接的转录变体编码［2］。与IL-1家族大多数细胞因子不同，IL-37具有双重抗炎功能，既可降低组织中炎症因子IL-1β、IL-6和IL-17的表达，又可以激活抗炎因子IL-10和转录因子转化生长因子-β的产生。并且，不同于IL-33，IL-37的分泌与细胞死亡无关，这为我们进行实验研究提供了有利条件。

过敏性疾病是机体受到外界变应原刺激时，产生异常免疫反应所引起的一类复杂性疾病。该类疾病往往具有家族遗传性，以皮肤、气道和肠道黏膜受损表现为主，严重者会出现晕厥、意识模糊等过敏性休克症状。过敏性疾病的发生发展主要包括致敏期和效应期。在致敏期，被炎症因子侵袭受损的皮肤、鼻、气道及消化道等黏膜上皮细胞通过释放IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）等细胞因子，直接激活2型天然淋巴细胞产生2型细胞因子；在效应期，炎症介质作用于机体产生大量的免疫球蛋白E，从而引起皮肤瘙痒、鼻塞、眼睛痒及打喷嚏等过敏症状［3］。近年来，过敏性疾病发病率呈现显著上升的流行趋势，临床上目前以抗组胺药、免疫抑制剂等对症治疗为主，但是这些药物治疗效果具有一定局限性，长期使用会对机体产生明显的不良反应。因此，了解过敏性疾病潜在发病机制，寻找新的治疗靶点非常重要。

IL-37已被大量研究证实参与人类多种疾病，如自身免疫性疾病［4］、病毒感染性疾病［5］及炎症性肠病［6］等，这些研究表明IL-37在炎症和自身免疫方面起着很大的作用。在本文中，将详细介绍IL-37的特性及在过敏性疾病中的作用机制，讨论其未来发展潜力可能，希望为过敏性疾病患者寻求新的治疗靶点。

IL-37的基本特点与作用机制

1.IL-37的表型

IL-37具有5种表型，它们的特点和作用机制各不相同，并可作用于不同的细胞中表达发挥不同的抗炎效应。外显子4、5和6负责编码IL-37共有的β-三叶形结构，参与细胞外生物学活性［7］。所以，在IL-37的5种表型中，IL-37a、IL-37b、IL-37d通常被认为是具有功能性的细胞因子［8］。然而，缺乏外显子4的IL-37c、IL-37e，因无法形成典型的β-三叶形结构，被认为是无功能性的细胞因子［8］。其中，IL-37b亚型具有6种外显子中的5个，分子量和体积最大，被认为是最具特征性的［2］。前体和成熟的IL-37b均可与IL-18Rα结合，而且与成熟的IL-37b结合更有效［4］。因为成熟的IL-37b可以依赖半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase-1，caspase-1）向细胞核易位，在细胞质中与Smad3结合形成复合物，抑制炎症基因的转录［9］。除了IL-37b，IL-37d也被认为可以通过胞内Smad3信号通路，发挥其抗炎作用［10］。有研究报道，IL-37a可与受体IL-18Rα、IL-1R8结合并抑制脂多糖诱导的相关炎症因子［11］。由于IL-37c、IL-37e不具有典型的β-三叶形结构，目前相关抗炎机制未见报道。

2.IL-37的细胞外作用机制

考虑到IL-37和IL-18之间共享同一个氨基酸序列，具有序列同源性，所以IL-37在细胞外可与IL-18受体IL-18Ra、IL-1R8、IL-18BP等结合，发挥其生物学效应。IL-37通过与IL-18Rα低亲和力结合，招募IL-1R8，结合形成IL-37/IL-1R8/IL-18Rα三元复合物，发挥抗炎作用。而且，相比高浓度IL-37，低浓度的IL-37可以通过增强IL-18Rα发挥更强的抗炎作用［12］。这是因为高浓度的IL-37容易与IL-18BP结合，产生负反馈效应，从而避免过度免疫抑制的发生［13］。IL-18BP属于IL-1家族中位于人类第11号染色体或小鼠第7号染色体的受体可溶性蛋白［14］。由于IL-18BP与IL-37具有较高的亲和力，随着IL-18BP水平的升高，高浓度IL-18BP将优先与IL-37结合，降低了IL-37的游离水平，从而降低IL-37的抗炎作用［15］。IL-1R8是IL-37的孤立受体，主要在上皮细胞中表达［16］。它具有独特的非功能性Toll白细胞介素1受体（TIR）结构域和长细胞质尾巴，不能抑制髓样分化因子88介导的炎性反应，只能通过抑制核因子激活的B细胞的k-轻链增强、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和哺乳动物雷帕霉素靶标（mechanistic target of rapamycin，mTOR），激活抑癌基因信号传导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）3、STAT6传递抗炎信号，调节炎性反应［16］。作为IL-37的孤立受体，IL-1R8可通过IL-37/IL-1R8轴调节变应性鼻炎中的异常炎性反应，并且该作用机制主要作用于激活的CD4T+细胞，而不依赖于树突状细胞。最近发现的新型IL-1R8L1受体，是IL-18R的一种长细胞亚型，可在上皮组织等多种人体组织中表达［17］。但其与IL-37之间的相互作用未见报道。

3.IL-37的细胞内作用机制

IL-37同时具有细胞内和细胞外的双重抗炎活性，尤其是细胞内。在细胞外，IL-37主要通过与受体IL-18Rα和IL-1R8链组成的受体复合物发挥其抗炎作用，在细胞内则通过Smad3和caspase-1介导的核移位方式，抑制炎症因子mRNA的表达。据认为，caspase-1是催化IL-37前体分子分化成熟及分泌的关键酶。当前体IL-37被caspase-1加工成成熟的IL-37后，成熟的IL-37被转录到细胞核内，与Smad3结合进行细胞内作用［18］。IL-37具有c端的结构域，当其与磷酸化的Smad3结合形成IL-37/pSmad3复合物，可易位至细胞核内，从而抑制促炎基因转录的表达［19］。此外，IL-37还具有独特的二聚作用，通过产生负反馈效应，避免了高浓度IL-37时过度免疫抑制的发生。

IL-37在过敏性疾病中的作用机制

1.IL-37与特应性皮炎（allergic dermatitis，AD）

AD是一种以皮肤感染、皮肤屏障损伤和皮肤瘙痒为临床特征的慢性炎症性复发性皮肤病。多数研究报道，在AD患者中，全身和局部的IL-37表达增加，考虑为AD患者免疫过度导致机体产生的一种代偿反应，这可能与AD的特异性发病机制有关，即疾病发展的早期与晚期分别由辅助性T细胞（T helper cell，Th）2和Th1细胞参与［20］。Hou等［21］发现向卡泊三醇（MC903）诱导的AD小鼠模型腹腔中注入IL-37b后，小鼠的耳肿胀、瘙痒等诱发症状明显缓解，这是因为IL-37b靶向调节了TSLP介导的嗜碱性粒细胞的激活，减少炎症因子IL-4的释放。此外，在体外共培养的嗜酸性粒细胞和真皮成纤维细胞及MC903诱导的AD动物模型中，IL-37b还可以通过抑制炎症细胞因子IL-6、肿瘤坏死因子-α和趋化因子（CXCL8、CCL2和CCL5）的体外诱导，调节AD中的磷酸腺苷活化的蛋白激酶-mTOR信号通路诱导的自噬、肠道菌群多样性及其代谢产物间接调节先天性免疫，来抑制AD的炎性反应［22］。总之，这些研究都表明IL-37b在AD中具有抗炎和调节免疫作用。

2.IL-37与过敏性哮喘

过敏性哮喘是以可逆性气道阻塞、气道高反应（airway height reaction，AHR）、嗜酸性粒细胞增多和气道重塑为主要临床特征的慢性气道炎症性疾病，其发病具有高度异质性。一直以来，哮喘被人们广泛关注，关于IL-37与过敏性哮喘之间的联系也引起了研究者们更大的探索兴趣。Lv等［23］发现IL-37抑制了IL-4/IL-13诱导的成纤维细胞的STAT6激活和转录因子CCL11的生成，并在攻击期明显降低了哮喘小鼠嗜酸性粒细胞数及AHR。Meng等［24］在此理论基础上进一步表明TSLP和IL-37联合给药时CCL11的表达明显升高，说明TSLP可与IL-37共同调控CCL11的产生。但奇怪的是，IL-37联合TSLP治疗时将恢复气道炎症、AHR和促进Th2相关细胞因子的产生，且单独给予TSLP干预时对屋尘螨诱导的哮喘小鼠无明显影响［24］。这表明IL-37很可能作为TSLP的上游调节因子来调控炎症的产生与激活。然而，IL-37如何调控TSLP的机制尚未阐述，这为我们进一步探索IL-37作为哮喘的潜在治疗靶点提供了新的思路。在卵清蛋白诱导的哮喘小鼠中，IL-37显著减少嗜酸性粒细胞的数量、抑制了Th2型细胞因子IL-4、IL-6、IL-13的表达，从而改善哮喘典型症状［25］。但在IL-18Rα缺陷和单免疫球蛋白白细胞介素-1受体相关分子（single Ig IL-1 related receptor，SIGIRR）/IL-1R8缺乏的小鼠模型中，并没有发现类似现象［26］。也就是说，IL-37很有可能通过与IL18Rα或SIGIRR/IL-1R8相互作用，从而缓解哮喘的过敏性气道炎性反应。这一假设已被国内最新的一项研究所证实，此外，该学者还应用蛋白芯片的研究技术深入阐述了IL-37在哮喘中的抗炎作用机制［27］。

3.IL-37与变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）

AR是以打喷嚏、流鼻涕和鼻塞为主要临床症状的一种常见的慢性炎症性气道疾病，其发病率逐年增加，特定人群中可达40%～50%，若不积极干预，将严重影响患者的生活质量和工作效率。而且，患有AR的儿童反复发作喘息的次数更多，且小气道功能可存在障碍，这可能与AR和哮喘患儿在过敏原构成上保持一致有关［28］。有研究表明，某些过敏原可能通过上调TLR7、TLR9的表达和增强嗜碱性粒细胞中炎症因子的产生参与了AR的发病［29-30］。在体外研究中发现，IL-37b可以通过MAPK和磷脂酰肌醇-3激酶通路调控人外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）上Th2的表达，减轻炎性反应，其表达量还可以反映治疗效果，这提示IL-37b水平可作为临床疗效评估的一项指标，指导临床用药［31］。与健康对照组相比，AR患者中IL-37表达减少，导致PBMCs中IL-1β、IL-6的表达量增加，说明IL-37可以通过抑制Th17的反应，调节机体免疫，发挥体内抗炎效应［32］。

总结与展望

IL-37具有独特的抗炎作用，其表达和活性在维持炎症过程中发挥重要作用。多种表型均发挥不同的强大抗炎机制，但具体的作用机制尚未被完全报道。并且，经研究发现，人和小鼠中的天然IL-37并不具有同源性，在皮肤结构和细胞组成方面存在很多差异［4］。所以关于IL-37的作用机制尚存在质疑，IL-37是否可以作为过敏性疾病中的潜在生物治疗靶点，仍需要大量证据和研究来明确。