乳腺癌脑转移机制、诊疗及预后的研究

张茜敏，庄璐璐，黄 嵘

（1.汕头大学医学院，广东 汕头 515041；2.北京大学深圳医院医学影像科，广东 深圳 518036）

近年来女性乳腺癌新增人数超过肺癌成为全球第一大癌症，据GLOBOCAN 预测工具预测，到2040年，其发病率预计将增加46%以上，其中约90%的癌症相关死亡归因于转移，无转移乳腺癌患者的5年总生存率大于80%，而远处转移可导致患者的5年总生存率仅约25%[1]。由于不同分子亚型的乳腺癌具有特定的转移潜能，一般认为乳腺癌脑转移发生在肿瘤终末期，但近年来随着乳腺癌患者生存率的提高和神经影像检查技术的进步，更多无症状的乳腺癌脑转移被检出，发病率呈增长趋势，且大多乳腺癌患者诊断时即发现患有脑转移，这对临床诊治提出了新的要求。本文对乳腺癌脑转移的概况、机制、治疗和预后等研究进行综述，旨在为乳腺癌脑转移的临床诊疗提供一定的思路和依据。

1 乳腺癌脑转移概述

据统计[1，2]，乳腺癌脑转移的概率为20%～30%，尤其是在HER2 阳性及三阴性乳腺癌中，脑转移的比例明显增高，分别为20%～30%和45%～60%。随着影像学的进步和全身治疗的发展，一定程度上提高了乳腺癌脑转移的检出率。虽然脑转移的检出较既往升高，但是由于缺乏生存获益证据，现有乳腺癌指南不推荐常规筛查脑转移，大多数脑转移是出现神经系统症状后被检出[3]。Niu L 等[4]研究表明，通过MRI 筛查可以较早发现脑转移，并在一定程度上可改善HER2 阳性和三阴性乳腺癌患者的预后。Lin M等[5]研究也证实，常规脑部MRI 筛查可以提高三阴性乳腺癌患者的总体生存率。大样本回顾性研究表明[6，7]，引起乳腺癌脑转移的因素主要包括年龄、组织学分级、分子分型、肿瘤大小、Ki-67、淋巴结受累情况等。因此，符合上述高危因素的乳腺癌患者一定要警惕脑转移可能，对于已经出现神经系统症状的患者，要及时进行进一步检查。

2 不同分子亚型乳腺癌脑转移的特征

目前临床中常用的亚型是根据乳腺肿瘤组织中ER、PR、HER2 表达情况，将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B 型、HER2+和三阴性乳腺癌4 种亚型。Wang H 等[8]研究显示，Luminal A 型患者发生脑转移的可能性比其他亚型小。与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌具有癌症干细胞特征，通常三阴性乳腺癌在早期可以迅速扩散到大脑[9，10]。多项研究表明[11-14]，HER2+和三阴性乳腺癌患者更容易发生脑转移。此外，颅内转移灶的部位也与乳腺癌亚型相关，尽管不同亚型乳腺癌患者颅内转移的部位有一定倾向性，但都有一共同点，即海马周围的区域转移和复发的风险较低[15]。由于不同分子亚型乳腺癌脑转移患者的转移特点不同，而脑转移瘤的病情较其他部位重，因此乳腺癌脑转移患者的治疗存在一定的挑战性。

3 乳腺癌脑转移的机制

乳腺癌脑转移过程很复杂，目前其具体机制尚不明确，公认的转移过程可分为以下几个阶段：局部浸润、内侵血管并在血液中循环、通过血液渗入血脑屏障及在大脑微环境中与基质细胞相互作用[16]。以下对其中几个重要阶段进行阐述。

3.1 转移性癌细胞的局部浸润 转移性癌细胞与大脑微环境之间的相互作用复杂，Wang S 等[17]研究发现，乳腺癌脑转移患者的Lnc-BM/JAK2/STAT3/ICAM1轴可促进乳腺癌细胞与脑毛细血管的粘附并最终渗入脑实质，同时也说明了Lnc-BM 对于介导乳腺癌细胞与大脑微环境之间的相互作用非常重要。Xing F等[18]研究结果证实，非编码RNA-X 染色体失活特异转录物（XIST）通过影响肿瘤细胞和肿瘤微环境在乳腺癌的脑转移中起关键作用。Wu SY 等[19]研究发现，M2 型小胶质细胞在绝经前乳腺癌患者的大脑微环境大量浸润，进一步证明了小胶质细胞在肿瘤侵袭和脑转移中起关键作用。这些研究为临床上乳腺癌脑转移患者的治疗和预防提供了理论基础。

3.2 转移性癌细胞穿越血脑屏障 Mustafa DAM 等[20]研究结果显示，鸟苷酸结合蛋白1 是T 淋巴细胞诱导的关键蛋白，可使乳腺癌细胞穿过血脑屏障，同时还发现T 淋巴细胞及其分泌的因子改变了肿瘤细胞的表达谱，从而增加了其穿越血脑屏障的能力，这也为预防脑转移的发展提供了潜在的靶标。既往研究中已经证明了miRNA 与乳腺癌脑转移以及血脑屏障破坏之间的关系，2021 年Pan JK 等[21]研究进一步显示，miR-211 可促进乳腺癌细胞穿越血脑屏障，表明miR-211 是乳腺癌脑转移的调节剂，并可作为预防和治疗脑转移的生物标志物。

3.3 转移性癌细胞与大脑微环境

3.3.1 乳腺癌脑转移与相关蛋白 亲环蛋白（Cyps）是与环孢菌素结合并在器官移植后起免疫抑制作用的蛋白质，其中CypA 是构成人类Cyps 的16 个家族成员之一，其表达在许多恶性肿瘤类型中上调。Yuan F 等[22]研究表明，HER2+乳腺癌患者中CypA表达上调与乳腺癌脑转移密切相关。Wu F 等[23]研究提出，双特异性磷酸酶（DUSP6）可能与三阴性乳腺癌患者的脑转移有关。此外，Ren D 等[24]研究显示，原钙粘蛋白7（PCDH7）介导了肿瘤-星形胶质细胞相互作用，从而促进三阴性乳腺癌的脑转移。上述研究可为靶向药物的研制提供参考。

3.3.2 乳腺癌脑转移与能量代谢 乳腺癌脑转移在能量代谢方面也取得了重大进展。乳酸脱氢酶（LDH）包含2 个主要亚基A、B 的四聚酶，可产生5 个同工酶（A4、A3B1、A2B2、A1B3 和B4），而且还可催化丙酮酸向乳酸的正向和反向转化。LDH-A 催化的丙酮酸向乳酸的转化是有氧糖酵解的最后一步，同时LDH-A 是一种重要的代谢酶，与肿瘤的侵袭和转移有关。Dong T 等[25]研究发现，LDH-A 催化的乳酸累积可帮助肿瘤细胞打破由正常细胞和细胞外基质组成的屏障，这正是抵抗肿瘤转移的保护机制，从而完成肿瘤细胞迁移的第一步；同时该研究还发现，LDH-A 的表达与肿瘤的大小呈正相关，表明其可能影响肿瘤的增殖，这也为抑制LDH-A 来预防和治疗乳腺癌脑转移提供了新的研究方向。

3.3.3 乳腺癌脑转移与新标志物 Bergen ES 等[26]研究发现，超过1/3 的乳腺癌脑转移患者中表达了雄激素受体，并且在Luminal A 型乳腺癌中表达率最高，因此雄激素受体可能是这一亚型乳腺癌潜在的预测标志物。Guedes de Castro D 等[27]研究结果表明，乳腺癌脑转移患者携带的循环肿瘤细胞（CTC）可作为早期预测乳腺癌脑转移的生物标志物，并为乳腺癌脑转移患者后续放疗方案的选择提供参考。Zhu L 等[28]研究表明，铁死亡参与了乳腺癌脑转移的过程，而且铁死亡可作为评估乳腺癌脑转移患者预后的生物标志物，同时也可为临床医生制定个体化治疗方案提供帮助。

4 乳腺癌脑转移的治疗

由于血脑屏障的存在，大部分化疗药物对脑肿瘤的杀伤作用有限，治疗效果并不理想。Meng Y 等[29]研究显示，MRI 引导下的聚焦超声可无创地打开血脑屏障，使静脉注射的曲妥珠单抗更有效的进入肿瘤所在的部位。Blazquez R 等[30]研究发现，P13K 抑制剂可通过影响中枢神经系统微环境来治疗乳腺癌脑转移。另有研究发现[31，32]，一些抗精神药物（如盐酸氟奋乃静和三氟拉嗪）可延长三阴性乳腺癌脑转移患者的总体生存期。Zhao J 等[33]研究中发现，化疗和激素治疗两种方法对乳腺癌脑转移患者的总体生存率无显著差异。然而Leone JP 等[34]研究发现，接受两种或两种以上治疗的乳腺癌脑转移患者的总体生存情况会有明显改善。如立体定向放射外科手术和Her2 定向联合治疗可提高乳腺癌脑转移患者的生存率[35]。总之，乳腺癌脑转移患者具体生存获益情况及各种方法如何选择仍需进一步试验。

5 乳腺癌脑转移患者的预后

脑转移是患者预后的独立影响因素，不同分子亚型乳腺癌转移方式有其特殊潜能，而且不同转移模式的患者具有不同的生存结局[36]。三阴性乳腺癌是在诊断后最快发展为脑转移的亚型，比其他亚型具有更高的脑转移发生率，而年轻患者患三阴性乳腺癌的比率明显更高[9]。乳腺癌脑转移患者复发后预后较差[37]，与HR-肿瘤相比，HR+肿瘤患者的发生脑转移后的生存时间更长[11]。Xiong Y 等[38]研究中表明，乳腺癌脑转移患者的生存率因亚型不同而有显著差异，其中三阴性乳腺癌患者的预后最差。Hou L等[39]研究中发现，HR+/HER2 型乳腺癌患者的预后最好。除肿瘤的亚型以外，确诊时患者的年龄、种族和婚姻状况等都是影响患者生存的影响因素[40]。对于确诊时年龄小、分期低、HR+和不存在颅外转移灶的患者，其生存时间相对更长[11，41]。因此，明确影响乳腺癌脑转移患者的预后因素，有助于临床医生选择更加合适的治疗方案，也能帮助患者提高生活质量，甚至延长生存期。

6 总结

近年来随着乳腺癌诊疗技术的进步，患者生存率大幅提高的同时，脑转移的发病率也呈增加趋势。脑转移是乳腺癌患者预后不良的独立风险因素，早期发现和诊断乳腺癌脑转移可明显改善患者预后并降低死亡率。近年来针对不同分子亚型乳腺癌脑转移的治疗方法也有了一定的改善，这将对进一步延长乳腺癌脑转移患者的生存时间具有重要意义，同时为该领域提供广阔的发展前景。