阿帕替尼联合放疗对晚期非小细胞肺癌患者血清肿瘤标志物及生存质量的影响

黄国晓，彭登辉

作者单位： 525100 广东省化州市人民医院呼吸与危重症科(黄国晓)，介入与肿瘤科(彭登辉)

肺癌的发病率和病死率已位于各种恶性肿瘤之首，肺癌患者5年生存率在20%以下[1-2]。肺癌包括小细胞肺癌与非小细胞肺癌，非小细胞肺癌占比85%左右， 其中5%～ 10%的非小细胞肺癌患者会出现脑转移，20%肺癌患者在初次就诊时就存在脑转移，预后极差[2-3]。非小细胞癌在发病早期基本无症状，影像学表现特异性也较差，易被误诊为呼吸道疾病，难以在早期得到足够的临床重视和干预，同时其病程发展极快，恶性程度高[4-6]。临床确诊患者大部分处于中期或晚期，手术治疗时机延误，多采用放射治疗，可在一定程度上减缓病情进程，但同时也会破坏患者的免疫能力，降低生活质量[7]。阿帕替尼是一类血管内皮生长因子抑制剂，可与血管内皮细胞生长因子受体-2中的腺苷三磷酸选择性结合，抑制血管内皮细胞生长因子受体-2的激活，阻断肿瘤新生血管，促进肿瘤细胞发生凋亡，目前已经被应用于胃癌等恶性肿瘤的治疗中，治疗效果显著，部分研究表明抗血管生成药物联合放射治疗可抑制肿瘤细胞生长[8-10]。本研究观察阿帕替尼联合放疗对非小细胞肺癌患者血清肿瘤标志物以及生存质量的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019年1月—2021年6月化州市人民医院收治的晚期非小细胞肺癌患者90例，根据随机数字表法分为试验组和对照组，各45例。试验组男28例，女17例；年龄53～ 72(63.25±5.28)岁；病程1～ 5(3.72±1.02)年；肿瘤类型：腺癌27例，鳞癌11例，鳞腺癌4例，其他3例。对照组男25例，女20例；年龄53～ 72(62.17±5.22)岁；病程1～5 (3.62±1.10)年；肿瘤类型：腺癌25例，鳞癌14例，鳞腺癌5例，其他1例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)患者经病理诊断确诊为非小细胞肺癌；(2)符合化疗指征；(3)预计生存期≥3个月；(4)自愿参入本次研究；(5)临床资料完整；(6)具有良好的依从性。

排除标准：(1)近1月内存在相关治疗史者；(2)合并其他恶性肿瘤者；(3)对药物过敏患者；(4)合并心理疾病或精神疾病患者；(5)中途退出本研究者。

1.3 治疗方法 对照组患者进行放射治疗：患者取仰卧位，双臂抱头，固定真空体膜，并做好相关标记，由瓦里安直线加速器首先进行CT扫描，层厚2 mm，放射剂量为每次200 cGy，每天1次，每周5次，总剂量控制在60～66 Gy/30～33 f，持续治疗2个月。

试验组在对照组的基础上采用阿帕替尼治疗：甲磺酸阿帕替尼片(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)500 mg口服，持续治疗2个月。

1.4 观察指标与方法 (1)分别于治疗前、治疗8周后通过酶联免疫吸附法及多种试剂盒检测患者糖类抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、血管内皮生长因子(VEGF)。(2)生存质量改善率。(3)不良反应发生情况：包括胃肠道反应、乏氧、白细胞减少、红细胞减少等。

1.5 疗效评定标准 使用Karnofsky功能状态(KPS)评分对患者生存质量进行评价： KPS评分增加10分及以上为提高；增加10分以下为稳定；减少10分及以上为降低。改善率=(提高+稳定)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗前后肿瘤标志物比较 治疗前，2组患者CA125、CEA及CA199水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗2个月后，2组患者CA125、CEA、CA199水平均低于治疗前，且试验组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 对照组与试验组治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.2 治疗前后基质金属蛋白酶及血管内皮生长因子比较 治疗前，2组患者MMP-9、MMP-2、VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2个月后，2组患者MMP-9、MMP-2、VEGF水平均低于治疗前，且试验组低于对照组，差异有统计学意义(P均<0.01)，见表2。

表2 对照组与试验组治疗前后基质金属蛋白酶及血管内皮生长因子比较

2.3 生存质量比较 试验组生存质量改善率为95.56%，高于对照组的80.00%，差异有统计学意义(χ2=5.074，P=0.024)，见表3。

表3 对照组与试验组生存质量比较 [例(%)]

2.4 不良反应比较 试验组不良反应总发生率为8.89%，低于对照组的28.89%，差异有统计学意义(χ2=5.874,P=0.015)，见表4。

表4 对照组与试验组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

肺癌是一种常见的恶性肿瘤疾病，病死率和发病率都较高，肺癌的发病受遗传和环境因素影响[11]。近年来非小细胞肺癌放射治疗技术一直在不断发展，超高能射线放疗、调强适形放疗可有效抑制患者肿瘤细胞的生长，对患者病情进行有效控制，但随着放射治疗的剂量不断增加，患者肿瘤周围正常组织会出现多种不良反应，较常见的为乏氧，乏氧会导致患者出现放射治疗抵抗，最后出现恶性循环，导致放射治疗失败，所以在放射治疗的同时减少对周围组织的损伤，提升总体放射治疗效果是目前研究的重点和热点[12-13]。近年来分子靶向治疗的概念被提出，有学者认为实体肿瘤长到1～2 cm时需要大量血管新生才能继续生长，在此时对患者应用抗血管生成药物可有效阻断肿瘤的生长，对治疗起到关键作用[14]。

本研究结果表明，试验组CA125、CEA、CA199、MMP-9、MMP-2、VEGF水平均低于对照组，差异有统计学意义，患者血清肿瘤标志物与癌症的发生发展过程密切相关，对于癌症的鉴别、诊断具有较高应用价值，肿瘤标志物水平可对病情的严重程度进行提示，本次研究结果证明在放疗基础上应用阿帕替尼可显著改善患者的血清肿瘤标志物水平，阿帕替尼作为内皮细胞生长因子受体-2拮抗剂相对于舒尼替尼、索拉非尼等治疗效果更好，可有效抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤新生血管，阻断肿瘤生长，提高肿瘤内部氧分压，增强放射治疗对患者肿瘤细胞的杀伤力，放射治疗作用于肿瘤细胞，联合阿帕替尼能够相互作用，具有强大的肿瘤细胞增殖抑制作用，促进肿瘤细胞凋亡，治疗效果强大，缓解患者病情效果显著[15]。CEA主要存在于胚胎组织及癌组织内，CA199在妇科肿瘤中部分表达，可作为一种辅助分子对其他肿瘤进行评估；CA125属于糖类抗原，在许多种类的恶性肿瘤中表达水平较高，由于其代谢快，所以其水平可及时反应患者肿瘤病情，可作为一种恶性肿瘤的辅助评估分子；MMP-9、MMP-2为基质金属蛋白酶，可降解肿瘤侵袭过程中的组织屏障，其水平能够作为肿瘤治疗的有效检测指标[16-17]。试验组生存质量改善率较对照组偏高；试验组不良反应发生率低于对照组，说明联合治疗能够改善患者生存质量，减少不良反应。

非小细胞肺癌难以通过手术治疗达到良好的效果，放射治疗是一种重要的治疗方式，可有效控制患者肿瘤细胞增殖、转移等，显著延长患者的生存时间。除此之外化疗也是一种重要的手段，目前临床上化疗药物种类繁多，部分患者接受一线化疗后预期效果较差，而部分二线化疗也会出现明显毒性、药物作用时间短等缺陷，本次研究中应用的阿帕替尼是小分子抗血管生成药物，可逆转耐药基因，减轻化疗过程中发生的耐药情况，使患者获得更好的治疗效果。阿帕替尼在应用过程中具有较高的安全性，部分研究发现对于一线化疗失败的肺癌患者，在多线化疗中联合应用阿帕替尼能够获得更突出的治疗效果[18]。

综上所述，对非小细胞肺癌患者采用阿帕替尼联合放疗能够显著降低患者血清肿瘤标志物水平，改善患者生存质量，具有临床应用价值，值得推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。