参芪地黄汤治疗气阴两虚型Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾病Meta分析及GRADE评价※

刘 芬 王郁金△ 苏衍进 谭从娥 王相东 邢文文

(1.陕西中医药大学中诊教研室，陕西 咸阳 712000；2.陕西中医药大学内分泌科，陕西 咸阳 712000)

糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是由于血流动力学及代谢紊乱而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,导致代谢产物、促纤维化生长因子、氧化应激、炎症以及补体系统等失调,是终末期肾病的主要原因。本病病程长,起病隐匿,在临床上Ⅰ、Ⅱ期不易被察觉,而Ⅴ期终末肾衰竭期的治疗措施常以透析、移植为主；若能在Ⅲ、Ⅳ期进行有效治疗,可以减轻社会与家庭的经济负担。本病目前尚缺乏有效的药物治疗,强化血糖控制只能起到减缓作用，难以延缓疾病的进展[1]。

中医药在本病的治疗上发挥着独特的优势。中医学认为，DKD属于消渴病继发“水肿”“关格”“虚劳”范畴。现代众医家认为本病演变中气阴两虚贯穿始终,为基本病机[2-4]。参芪地黄汤出自《沈氏尊生书》,是治疗气阴两虚证的常用方剂,广泛应用于治疗肾脏病。参芪地黄汤在减少蛋白尿、改善炎症状态、保护肾功能等方面效果显著[5]。与既往发表的参芪地黄汤治疗DKD的系统评价相比[6-8],本研究对西医的诊断需符合Mogensen分期的Ⅲ～Ⅳ期,中医诊断标准需要符合《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准(试行方案)》[9]或《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]气阴两虚证。在明确诊断标准下对现有文献进行Meta分析和系统评价，使参芪地黄汤治疗气阴两虚型DKD Ⅲ～Ⅳ期的临床疗效证据更充分。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究类型:参芪地黄汤治疗DKD的随机对照试验(RCT)。(2)研究对象:符合DKD诊断Mogensen分期的Ⅲ～Ⅳ期,中医辨证分型标准符合《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准(试行方案)》或《中药新药临床研究指导原则(试行)》气阴两虚证[9-10]。(3)干预措施:对照组为基础治疗(控制饮食、血糖、血压、血脂、合理运动等)；治疗组在此基础上加用参芪地黄汤化裁。(4)结局指标:①尿白蛋白排泄率(UAER)；②24 h尿蛋白定量(24 hUTP)；③尿素氮(BUN)；④血肌酐(SCr)；⑤空腹血糖(FPG)；⑥不良反应；⑦中医证候积分。

1.2 排除标准 ①非RCT,如动物试验、个案报道、综述类文献；②不符合DKD诊断标准；③未设置对照组或其应用可能影响结果的干预措施；④无法提取有关结局指标的文献；⑤重复发表的文献只选取最先发表的一篇；⑥未报道研究对象的基本信息。

1.3 检索策略 检索中国知识基础设施工程(CNKI)、万方数据知识服务平台(WanFang)、重庆维普资讯有限公司(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、Embase等数据库。文献类型为期刊论文、学位论文、会议论文。先进行多次预检索后确定,辅以灰色文献检索。检索年限从建库至2021年11月。中文主要检索词为“参芪地黄汤”“糖尿病肾病”“气阴两虚”“随机”；英文检索式以“ShenQiDiHuang Decoction”“diabetic kidney disease”“diabetic nephropathy”“kidney diasease,diabetic”。检索方法主题词与自由词配合,以PubMed为例。见图1。

图1 文献检索策略

1.4 资料筛选、提取和质量评估

1.4.1 资料筛选、提取 分别由2位研究人员使用Note Express软件进行独立的检索、剔重、阅览筛选；随后进行交叉核对选取出符合本荟萃分析要求的文献,并把筛除的原因记录下来。若出现意见分歧,双方进行沟通或请第3位研究人员进行裁定。提取信息条目包括第一作者、发表年、样本量、年龄、干预措施、疗程、结局指标等。

1.4.2 质量评估 按照Cochrane协作网RoB 2.0设置的5个模块,对每个模块设置的信号问题进行文献质量评估:①随机偏倚；②偏离既定干预偏倚；③结果数据缺失偏倚；④结局测量偏倚；⑤结果选择性报告偏倚。最终得出“低风险”“有一定风险”“高风险”结论。

1.5 统计学方法 本Meta分析的结局指标属于连续型变量,应用RevMan 5.4软件进行统计分析。若结局指标的测量单位相同,采用加权均差(MD)作为效应指标；反之,采用标准化均差(SMD)作为效应指标。以I2的不同数值观察异质性高低并使用相应的模型,若I2≤50%,P≥0.10,则表示异质性低,使用固定效应模型,反之,I2>50%,P<0.10,表示异质性较高,用随机效应模型。并行敏感性分析、亚组分析,寻找异质性来源。

2 结果

2.1 检查结果 初检文献233篇,其中CNKI 103篇，WanFang 73篇，VIP 29篇，SinoMed 27篇，PubMed 1篇。通过Note Express软件剔重后得到文献151篇,对题目和摘要阅读后,剔除123篇,进一步全文阅读剩余的28篇,排除不符合标准的文献15篇,最终纳入Meta分析的有13篇。见图2。

图2 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入13篇RCT,包括962例患者,治疗组483例,对照组479例。见表1。

2.3 文献质量评估 本研究纳入的13篇文献均使用ROB 2.0进行偏倚风险评估。①随机偏倚:7篇[5,12-13,15-16,19,21]使用“随机数字表”,1篇[11]掷色子,评估为低风险。4篇[14,18,20,22]仅提到了“随机”未明确描述具体方法，考虑有一定风险。1篇[17]按“就诊顺序”描述，评为高风险。②偏离既定干预偏倚:13篇[5,11-22]文献均未描述盲法,没有出现干预偏离情况,组间均衡,未对研究结局造成影响,评为低风险。③结果数据缺失的偏倚:1篇[5]文献结果数据缺失,治疗组缺失5例,对照组缺失7例,考虑有一定风险。11篇[11-20,22]文献没有数据缺失,1篇[21]文献结果数据缺失不超过总体5%,评为低风险。④结局测量偏倚:13篇[5,11-22]文献均未描述结局评价者是否知道研究对象接受的干预,但预先设定的测量方法和工具,结局数据不会有过多的偏倚,评为低风险。⑤结果选择性报告偏倚:没有发现13文献[21]的研究者对多重结局测量进行选择性报告,评为低风险。见图3。

图3 纳入文献偏倚风险评估图

2.4 主要结局指标Meta分析结果

2.4.1 UAER 4项研究[11, 17, 18, 22]比较了UAER,治疗组144例,对照组143例。异质性检验结果为(I2=74%,P=0.01),提示异质性较高,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示[MD=-43.79,95%CI(-64.56,-23.02)],P<0.000 1),差异有统计学意义,参芪地黄汤联合DKD基础治疗在减少UAER方面优于对照组。行敏感性分析,剔除沈金峰等[11]研究后异质性明显降低,仔细比对各项研究发现沈金峰等[11]的研究对象为DKD的Ⅲ～Ⅳ期,其余3篇文献为Ⅲ期。按不同分期行亚组分析:①3项研究Ⅲ期的异质性降为(I2=0%,P=0.38),结果显示治疗组在减少UAER方面优于对照组[MD=-32.98,95%CI(-44.98,-20.97),P<0.000 01],差异有统计学意义；②1项研究为Ⅲ～Ⅳ期,结果显示治疗组在减少UAER方面优于对照组[MD=-70.72,95%CI(-91.60,-49.84),P<0.000 01], 差异有统计学意义。亚组分析考虑不同分期为异质性来源之一；另外观察各项研究发现方剂加减的不同、基础治疗使用药物的不同,可能导致临床疗效的异质性,所以也考虑参芪地黄汤药物加减的变化以及剂量的不同、基础药物(降糖、调脂、降压)、服药频次的不同亦是异质性的来源之一。由于纳入的文献较少,结果待进一步验证。见图4。

图4 参芪地黄汤治疗气阴两虚型DKD UAER森林图

2.4.2 24 hUTP 4项研究[14,16,19,21]比较了24 hUTP,治疗组120例,对照组120例。异质性检验结果为(I2=57%,P=0.07),异质性较高,采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示[SMD=-0.51,95%CI(-0.91,-0.12),P=0.01],差异有统计学意义,参芪地黄汤联合DKD基础治疗在减少24 h UTP方面优于对照组。行敏感性分析,剔除任琴敏等研究异质性明显降低。按不同分期行亚组分析:①2项研究为Ⅲ期,异质性降为(I2=0%,P=0.44),结果显示治疗组在减少24 hUTP方面优势不明显[SMD=-0.28,95%CI(-0.65,0.08),P=0.13],差异无统计学意义；②1项研究为Ⅲ～Ⅳ期,治疗组在减少24 hUTP方面优于对照组[SMD=-1.10,95%CI(-1.64,0.56),P<0.000 1],差异有统计学意义；③1项研究为Ⅳ期,治疗组在减少24 hUTP方面优势不明显[SMD=-0.38,95%CI(-0.88,0.12),P=0.14],差异无统计学意义。亚组分析考虑不同分期为异质性来源之一,对于Ⅲ期和Ⅳ期分别得出阴性结果,考虑和方剂加减的变化以及基础治疗使用的药物不同、服药频率不同有关,结论有待进一步验证。见图5。

图5 参芪地黄汤治疗气阴两虚型DKD 24 h UTP森林图

2.5 次要结局指标Meta分析结果

2.5.1 BUN 4项研究[11, 13, 14, 20]比较了BUN,治疗组139例,对照组139例。异质性检验结果为(I2=93%,P<0.000 01),异质性较高,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示[MD=-1.26,95%CI(-2.24,-0.27),P=0.01],差异有统计学意义,参芪地黄汤联合DKD基础治疗在降低BUN方面优于对照组。探究BUN异质性来源,按照治疗周期的不同进行亚组分析:①治疗>6周的3项研究,结果显示[MD=-1.66,95%CI(-2.35,-0.97),P<0.000 01],差异有统计学意义,表明治疗组在降低BUN方面优于对照组；②治疗≤6周仅1项研究,结果显示[MD=-0.10,95%CI(-0.42,0.22),P=0.54],差异无统计学意义,表明治疗组在降低BUN方面无明显优势。亚组分析考虑,治疗时间大于6周的比小于6周的疗效更显著,由于纳入的文献较少,所以结果待进一步验证。见图6。

图6 参芪地黄汤治疗气阴两虚型DKD BUN森林图

2.5.2 SCr 6项研究[5,11,13,14,16,20]比较了SCr,治疗组249例,对照组247例。异质性检验结果为(I2=99%,P<0.000 01),异质性较高,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示[MD=-22.00,95%CI(-39.05,-4.95),P=0.01],差异有统计学意义,参芪地黄汤联合DKD基础治疗在降低SCr方面优于对照组。探究SCr异质性来源,按照治疗周期的不同进行亚组分析:①治疗>6周的4项研究,结果显示[MD=-21.12,95%CI(-35.55,-6.69),P=0.004],差异有统计学意义,表明治疗组在降低BUN方面优于对照组；②治疗≤6周2项研究,结果显示(MD=-23.42,95%CI[-61.78,-14.95],P=0.23),差异无统计学意义,表明治疗组无明显优势。亚组分析考虑治疗周期大于6周的治疗效果优于治疗周期小于6周的。由于纳入的文献少,所以结果待进一步验证。 见图7。

图7 参芪地黄汤治疗气阴两虚型DKD SCr森林图

2.5.3 FPG 6项研究[12,15-16,19,21-22]比较了FPG,治疗组197例,对照组197例。异质性检验结果为 (I2=87%,P<0.000 01),异质性较高,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示[MD=-0.41,95%CI(-0.89,0.07),P=0.09]，差异无统计学意义,参芪地黄汤联合DKD基础治疗控制FPG方面优势并不明显。行敏感性分析,剔除符杨浠等研究后异质性降低。按照分期不同行亚组分析:①3项研究为Ⅲ期,异质性降低(I2=0%,P=0.58),结果显示治疗组降低FPG优势并不明显[MD=-0.16,95%CI(-0.40,0.08),P=0.19]，差异无统计学意义。②2项研究为Ⅲ～Ⅳ期,异质性为(I2=82%,P=0.02)，结果显示治疗组在减少FPG方面优势并不明显[MD=-0.40,95%CI(-1.15,0.35),P=0.30]，差异无统计学意义。③1项研究为Ⅳ期，结果显示[MD=-1.28,95%CI(-1.62,0.94),P<0.000 01]，差异有统计学意义,治疗组的FPG疗效优于对照组。分析结果考虑不同分期为异质性来源之一,同时考虑与参芪地黄汤组方的剂量、基础药物(降糖、调脂、降压)、服药的频次不同也有关系。由于纳入的文献较少,结果待进一步验证。见图8。

图8 参芪地黄汤治疗气阴两虚型DKD FPG森林图

2.5.4 中医证候积分 2项研究[5,18]报告了气阴两虚证中医证候积分情况,主要参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》,其中治疗组100例,对照组97例。异质性检验结果显示(I2=67%,P=0.08),异质性较高,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示[MD=-4.39,95%CI(-6.27,-2.51),P<0.000 01]，差异有统计学意义,治疗组在改善气阴两虚证的中医证候积分方面优于对照组。见图9。

图9 参芪地黄汤治疗气阴两虚型DKD 中医证候森林图

2.5.5 不良反应 5项研究[11,15-18]报告了不良反应相关情况,1篇[17]文献中对照组有2例患者发生低血糖。1篇[18]文献治疗组低血糖1例,对照组1例胃肠道反应。3篇[11,15-16]无明显不良反应。

2.6 GRADE评价 对结局指标效应值评估是否可以正确反映真实情况的把握度,根据把握度高低把证据等级分为高、中、低、极低。见表2。

表2 GRADE证据质量评价

3 讨论

3.1 证据总结 DKD是糖尿病常见的并发症,属于中医消渴病继发“水肿”“关格”“虚劳”等范畴。参芪地黄汤由党参、黄芪、熟地黄、山药、山茱萸、茯苓、泽泻、牡丹皮等组成。党参和黄芪补气生津生血；熟地黄养血滋阴,填精益髓；山茱萸益气补肾；茯苓利湿补虚，健脾益肾；泽泻利水消肿,泻肾火；牡丹皮活血不动血,退虚热。现代药理研究表明，党参可以调节血糖，增加免疫力等[23]；黄芪甲苷可以改善胰岛素抵抗、降低血糖、血脂,抑制炎性反应、氧化应激等,改善糖尿病及其并发症的病理损伤[24]；生地黄和熟地黄可能通过下调肾组织中转化生长因子β1(TGF-β1)、抑制上皮-间质转化等缓解肾间质纤维化,改善SCr和BUN水平[25]；山药多糖可以降低血糖,改善DKD小鼠肾组织的病理损伤[26]；山茱萸可抑制Wnt/β-catenin信号通路,从而改善DKD大鼠的肾脏损伤[27]；泽泻可以抑制Ⅰ～Ⅳ型变态反应,尤其是对肾炎发病相关的Ⅲ型作用较强,所以认为泽泻可以改善肾功能以及水代谢异常[28]；张萌等[29]发现牡丹皮多糖可以降低大鼠血糖、SCr、BUN、24 h尿总蛋白含量等；降低血清晚期糖基化终末产物(AGEs)、晚期糖基化终末产物受体(RAGE),从而延缓DKD的进程。综上,参芪地黄汤可以起到降糖、调脂、改善胰岛素抵抗、增加免疫力、改善肾组织的病理损伤等作用。

本研究纳入13篇文献,Meta分析显示,参芪地黄汤联合基础治疗可降低UAER、24 h UTP、BUN、SCr，可改善中医证候积分,但在改善FPG方面疗效并不明显。亚组分析发现,参芪地黄汤联合常规治疗在降低Ⅲ期和(或)Ⅲ～Ⅳ期UAER方面均优于对照组；在降低24 h UTP方面,Ⅲ～Ⅳ期治疗组优于对照组,Ⅲ期、Ⅳ期疗效并不明显；在降低FPG方面,Ⅳ期治疗组优于对照组,Ⅲ期、Ⅲ～Ⅳ期治疗组优势不明显。不同疗程的亚组分析发现,在降低BUN、SCr方面,治疗组治疗时间>6周的疗效优于对照组,≤6周的疗效不显著。

有5篇文献报道了不良反应,有3篇文献没有明显不良反应。共有3例患者发生低血糖,1例胃肠道反应,余未报道不良反应。表明参芪地黄汤治疗气阴两虚型DKD Ⅲ～Ⅳ期的不良反应较少,但有部分文献并未具体描述不良反应等情况,所以需要重视观察参芪地黄汤临床上的不良反应。

3.2 局限性 ①纳入的13篇文献,部分研究没有详细描述随机化产生的方法,均缺失分配隐藏及盲法的描述,所以方法学质量不高；②仅有2篇文献报道了脱失、剔除患者情况,其余未报道,容易影响研究内容真实性；③纳入的文献在治疗周期、方剂的化裁、常规治疗药物方面不完全相同,可能造成临床异质性。

综上所述,参芪地黄汤联合常规治疗气阴两虚型DKD疗效优于单纯的常规治疗,可以为DKD提供有效的中医治疗方案。由于纳入的研究样本量小、方法学质量不高,所以需要更多的大样本、多中心、高质量的RCT,为临床诊疗提供更有力的依据。