释放“自然杀手”克癌

免疫细胞的表面点缀着被称为“检查点”的蛋白质受体，简称检查点受体。免疫检查点是人体免疫系统的正常组成部分。

狡猾的癌细胞

免疫细胞通常会攻击被感染的细胞和癌细胞。检查点受体会阻止免疫细胞过度反应——当检查点受体与人体自身正常细胞表达的蛋白质结合时，免疫细胞知道那是正常细胞而不会发动攻击。然而，大多数类型的癌细胞所表达的蛋白质也会与检查点受体结合，这样一来，免疫细胞因为误把癌细胞当作人体正常细胞，就不会去攻击肿瘤，这相当于免疫细胞在应该出手时被踩了刹车。换句话说，癌细胞把免疫细胞给骗了。也可以说，癌细胞抑制了免疫细胞。

PD-L1 与PD-1 结合，从而阻止T 细胞杀死癌细胞

阻断PD-L1 或PD-1，就能让T 细胞杀死癌细胞

曾经的“大突破”

被称为免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物，通过激发免疫系统的T细胞攻击癌细胞而发挥作用。免疫检查点抑制剂是被设计来阻断免疫细胞与癌细胞结合的单克隆抗体（由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体），其阻断的对象要么是肿瘤蛋白质，要么是与肿瘤蛋白质结合的免疫细胞。如此一来，“刹车”被解除，免疫细胞就会攻击和消灭癌细胞。

免疫检查点抑制剂在十年前问世时，被认为是在癌症治疗方面的一大突破。然而，免疫检查点抑制剂的效果后来被发现并不令人满意：只有10%～30%的受治者长期受益。于是，科学家开始调查与“自然杀手”细胞（也叫自然杀伤细胞，简称NK细胞）有关的检查点路径。与T细胞一样，NK细胞在清除非正常细胞方面作用重大。

效果不及预期

在科学家的探索中，一种被称为PVR的癌细胞蛋白质很快就引起了他们的注意。他们意识到，PVR蛋白质很可能被癌细胞用来欺骗人体免疫系统。

PVR蛋白质在正常组织中不存在或极少见，而在许多类型的肿瘤（包括肠癌、卵巢癌、喉癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌、骨髓性白血病和皮肤癌）中大量存在。PVR蛋白质会与一种被称为TIGIT的检查点受体结合，由此抑制T细胞和NK细胞的活动。科学家由此思考：能否采用针对TIGIT受体的单克隆抗体来阻断TIGIT与PVR的结合？

目前，全球有超过10项针对TIGIT受体的临床试验正在进行中。令人遗憾的是，其中多项试验效果不佳。

換种思路更好

但科学家在这些探索中发现，PVR蛋白质也会与NK细胞表面的另一种受体——KIR2DL5结合。他们猜想：既然针对TIGIT受体的试验效果不好，那么PVR可能并非通过与TIGIT受体的结合，而是通过与KIR2DL5受体的结合来抑制NK细胞的活动。为了查明是否如此，他们合成了一种针对KIR2DL5受体的单克隆抗体，并在体内外用它进行了试验。结果发现，在人体NK细胞表面确实大量存在KIR2DL5受体，PVR蛋白质正是通过与这种受体结合来抑制免疫细胞的攻击。

在涉及多种类型人类癌症的人源化动物模型研究中，科学家证明了他们研发的针对KIR2DL5受体的单克隆抗体能阻断KIR2DL5与PVR的结合，从而能让NK细胞强力攻击肿瘤，最终肿瘤变小，动物生存期变长。

试验正在进行

主导该研究的一位科学家之前已研发了超过10种免疫检查点抑制剂，其中之一目前正在我国进行第二期临床试验，参与该试验的患者都患有晚期实体肿瘤癌症（非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈癌、皮肤癌和淋巴癌）或复发/难治性血癌（急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征）。由这位科学家研发的另一种免疫检查点抑制剂，2023年也在美国进入了临床试验。