中肾管腺癌合并子宫内膜样癌1例

孔纪霞，邢呈娟，张云坤，唐 颖

患者女性，47岁，因月经间期阴道不规则出血3个月就诊。阴道彩超示：子宫颈后唇见高回声，大小5.1 cm×5.3 cm×3.4 cm，边界清，形态尚规则，回声欠均匀，可见丰富的血流信号，考虑肌瘤脂肪变。盆腔MRI示：子宫颈占位，考虑子宫肌瘤变性。入院后腹腔镜下行全子宫及双侧附件切除、盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术，术中见子宫颈后唇右侧近盆壁大小5 cm×5 cm肌瘤样结节，表面光滑。

病理检查眼观：子宫体大小10 cm×7 cm×6 cm，肌壁厚3 cm，内膜粗糙，厚0.5 cm，子宫颈后唇右侧内膜下见一肿物，大小5 cm×4 cm×4 cm，切面灰白色，绒毛样，质脆，累及子宫颈壁全层。镜检：子宫颈黏膜鳞状上皮及腺上皮未见明显异常，肿瘤于黏膜深处浸润性生长，浸润子宫颈全层，肿瘤细胞呈乳头状、小管状、腺管状或实性结构(图1、2)，部分乳头状结构位于囊性扩张的管腔内，小管状结构背靠背或融合成筛状，管腔内含嗜酸性物质(图3)，部分肿瘤细胞胞质丰富、嗜酸，可见顶浆分泌，胞核圆形或卵圆形，可见小核仁，偶见核沟，核分裂象>10个/10 HPF；宫腔子宫内膜肿瘤细胞呈腺管状排列，腺管背靠背或融合成筛状，子宫内膜间质稀少或消失(图4)，浸润浅肌层，肿瘤细胞胞质丰富，胞核圆形或卵圆形，空泡状，该肿瘤比子宫颈肿瘤分化好，核级别低。

免疫表型：子宫颈处肿瘤GATA-3(图5)、CD10(图6)、PAX-8均阳性，Ki-67增殖指数50%，CK7、p16和HNF1-β均灶状阳性，p53野生型，ER、PR、WT-1、CEA、IMP3、TTF-1和Napsin A均阴性。子宫内膜处肿瘤ER(图7)、PR(图8)和PAX-8均阳性，Ki-67增殖指数20%，CK7、p16和HNF1-β均灶状阳性，p53野生型，CD10、WT1、CEA、GATA-3、IMP3、TTF-1和Napsin A均阴性。采用PCR+膜杂交法，检测子宫颈肿瘤HPV 39呈阳性。

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病理诊断：(1)子宫颈腺癌，符合非HPV相关腺癌-中肾管腺癌，侵犯子宫颈壁全层，可见脉管内癌栓，未见神经侵犯；(2)宫腔高分化子宫内膜样癌，可见浅肌层浸润，未见脉管内癌栓及神经侵犯；盆腔淋巴结可见癌转移(1/15)。

讨论中肾管腺癌是女性生殖系统的罕见肿瘤，发病率不足1%，年龄24～77岁，平均53岁[1-2]。临床表现为阴道出血、腹痛，也可无临床症状，通常发生于子宫颈侧壁或后壁，可向深部浸润，也可呈外生性生长[3]。镜下有多种组织学形态：乳头状、小管状、腺管状、腺泡状、实性、裂隙样、网状、性索样、肉瘤样等，上述形态可出现在同一肿瘤中，管腔内可有嗜酸性分泌物。肿瘤细胞呈柱状或立方状，胞质嗜酸，核深染，卵圆形，异型程度不一，核分裂多少不等。肿瘤周边可见叶状或弥漫性中肾管增生[4]。免疫表型：PAX-8、GATA-3、CD10、Calretinin、vimentin常阳性，p16阴性或斑片状阳性，ER、PR、Napsin A、AMACR阴性，p53呈野生型，少数病例TTF-1可阳性[5-7]。本例免疫表型与文献报道大致相符。

鉴别诊断：(1)中肾管增生：细胞形态较温和，一般无明显异型性，可出现小叶状结构，而中肾管腺癌无此结构，细胞呈不同程度的异型，并可有多少不等的核分裂象；中肾管增生Ki-67增殖指数往往较低(<1%)，而中肾管腺癌Ki-67增殖指数通常>10%[8]。(2)子宫内膜样癌：肿瘤以管状结构为主，有时可见鳞状分化的区域，ER、PR常弥漫阳性，而中肾管腺癌缺乏鳞状分化、黏液化生及ER、PR弥漫阳性。(3)子宫颈普通型腺癌：最常见的HPV相关型腺癌，一般p16弥漫强阳性，CEA阳性，而中肾管腺癌p16阴性或灶阳性，CEA阴性。(4)浆液性癌：呈显著的乳头状结构，异型性更显著，核级别更高，p53常为突变型。(5)透明细胞癌：组织形态复杂，包括管状囊性、实性、乳头状结构等多种排列方式，细胞呈特征性靴钉状，胞质透明至嗜酸性，高级别核，HNF-1β和Napsin A阳性，ER、PR、GATA-3和CD10一般阴性。(6)类似卵巢性索间质的肿瘤：肿瘤境界清楚，推挤状边界，无中肾管增生及嗜酸性物质，并呈不同程度的卵巢性索间质免疫表型。

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中肾管腺癌最常见的分子改变为KRAS/NRAS基因突变以及染色体1q增加，有文献报道22例中肾管腺癌仅有1例存在TP53基因突变。目前，尚无PIK3CA、PTEN基因突变的报道[3,9-10]。

中肾管腺癌的高危因素尚不清楚，与HPV感染是否相关亦不明确。既往研究表明，子宫颈普通型腺癌与HPV感染相关，而罕见组织学类型的子宫颈腺癌(如透明细胞癌、浆液性癌、中肾管腺癌等)HPV DNA的检出量较低，甚至缺乏。本例中肾管腺癌检测HPV 39阳性，可能为一过性感染，也可能与肿瘤相关，且本例同时合并子宫内膜样癌，相关影响因素有待进一步分析。

中肾管腺癌发生率较低，国内外多为个案报道，缺乏循证医学证据，尚无统一的治疗标准。根据肿瘤临床分期进行外科手术治疗，术后有或无放疗或化疗。本例患者行全子宫及双侧附件切除、盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫，术后未进行放、化疗。

目前，关于中肾管腺癌的生物学行为尚存争议。多数研究表明其具有更强的侵袭性，预后更差。文献报道31例FIGO 1期子宫颈中肾管腺癌患者，1/3的患者在根治性外科手术后复发，1/5的患者于诊断后1～9年死亡，局部复发和远处转移较为常见，中位生存时间和平均生存时间分别为25、42个月。本例患者随访16个月，未见复发及转移。