血清Cys-C水平与临床期糖尿病肾病病情的相关性研究

张亚奥，文建全，张春容

1.重庆医科大学附属永川医院全科医学，重庆402160；2.四川省巴中市中心医院急诊科，四川巴中 636000；3.重庆医科大学附属永川医院急诊科，重庆402160

糖尿病作为一种非常常见的慢性疾病，预计在2045年将达到6.29亿患者，且中国的糖尿病发病率较高(10.9%)[1]。高发病率的同时伴随着各种慢性并发症的产生，糖尿病肾病(DN)是最为严重也是最典型的并发症之一，是导致终末期肾衰竭(ESRD)的主要病因[2]。

目前公认且普遍使用的诊断标志物有清蛋白尿、肾小球滤过率(eGFR)等[3]，但蛋白尿的检测有很多局限性，如变异性较大、敏感性较低、不能预测肾脏预后、对DN存在非特异性等缺点[4]。eGFR在目前通常使用血肌酐(Scr)计算，但后者受限于患者性别、年龄、饮食、运动量、感染等因素，可能会对检测结果产生较大的影响[5]。胱抑素C(Cys-C)是反映eGFR变化的内源性标志物，与GFR有较高的相关性，且这种相关性不会受到炎症、肌肉质量、性别、身体成分和年龄(12个月后)[6]的干扰。已有多项研究证实了Cys-C对于DN早期的诊断价值[7-8]，也有多项研究对Cys-C联合其他指标在DN中的诊断与预测价值进行了探讨[9-10]。但在实际临床工作中，Cys-C水平在肾脏疾病的诊断、病情评估、疗效评估、预后评估、并发症预测中的临床价值未被重视，关于Cys-C水平对临床期DN的临床价值研究较少。基于此，本文拟通过回顾性研究的方式分析血清Cys-C水平与临床期DN病情的关系，以期为临床期DN的诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2019年6月至2022年6月重庆医科大学附属永川医院收治的509例诊断为临床期DN的患者资料，依据《中国2型糖尿病防治指南：2020年版》[11]中的分类标准，按eGFR水平分为DN Ⅲ期[30～59 mL/(min·1.73 m2)]、Ⅳ期[15～<30 mL/(min·1.73 m2)]、Ⅴ期[<15 mL/(min·1.73 m2)或透析]。Ⅲ期患者232例，其中男127例、女105例，年龄22～90岁、平均(62.97±13.16)岁；Ⅳ期患者124例，其中男69例、女55例，年龄31～93岁、平均(64.23±12.6)岁；Ⅴ期患者153例，其中男81例、女72例，年龄43～84岁、平均(62.79±11.13)岁。3组性别、年龄比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有研究对象或其家属签署知情同意书，本研究经重庆医科大学附属永川医院伦理委员会审核通过。纳入标准：(1)按照《中国 2 型糖尿病防治指南：2020 年版》[10]中的相关标准诊断为DN且有完整的临床资料；(2)近期无肾毒性药物使用史；(3)年龄≥18岁。排除标准：(1)合并严重并发症，如休克、肝衰竭、急慢性心力衰竭等；(2)既往患有精神疾病；(3)女性患者处于妊娠期或哺乳期；(4)存在免疫缺陷；(5)由其他疾病引起的肾脏疾病。

1.2方法 所有研究对象采集血液前禁食禁水8 h，于次日上午8点抽取3管静脉血各3 mL,在含有分离胶的黄色促凝管中静置30 min后以3 000 r/min离心10 min，分离上层血清后采用免疫比浊法检测Cys-C、尿酸(SUA)、Scr水平，检测仪器为日立生化分析仪7600-210型。

2 结 果

2.1不同临床分期的DN患者Cys-C、SUA、Scr水平分析 Ⅴ期DN患者血清Cys-C、SUA、Scr水平均明显高于Ⅲ期及Ⅳ期患者，Ⅳ期患者血清Cys-C、SUA、Scr水平均明显高于Ⅲ期患者，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 不同临床分期DN患者的血清Cys-C、SUA、Scr水平比较[M(P25，P75)]

2.2血清Cys-C、SUA、Scr水平与临床期DN的相关性 通过Spearman相关性分析的结果显示Cys-C、SUA、Scr水平与临床期DN分期呈正相关(r=0.712、0.181、0.657，P<0.05)。

2.3血清Cys-C、SUA、Scr水平诊断临床Ⅳ、Ⅴ期DN的ROC曲线分析 以Ⅲ期患者作为对照，绘制ROC曲线，结果显示Cys-C、SUA、Scr诊断临床Ⅳ、Ⅴ期DN的曲线下面积分别为0.848、0.506、0.832。见表2、图1。

表2 血清Cys-C、SUA、Scr诊断临床Ⅳ、Ⅴ期DN的效能

图1 Cys-C、SUA、Scr诊断临床Ⅳ、Ⅴ期DN的ROC曲线

3 讨 论

DN是一种进展较快的疾病，根据eGFR和清蛋白排泄率可分为5期，其中Ⅰ、Ⅱ期为临床前期，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期为临床期，通常情况下，临床上把Ⅲ期叫早期DN，Ⅴ期叫临床终末期DN。在早期阶段糖尿病患者多无明显的临床症状，在出现不适时就诊往往已经发生肾功能损害，大多数患者出现终末期肾脏病的时间较短，最终需要肾脏替代治疗才能维持生命[12]，因此，探索更好的评估DN病情进展的标志物是非常重要和必要的。

Cys-C是一种属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族的非糖基化蛋白，人体内所有的有核细胞均能合成Cys-C[13]。它不由肾近端小管分泌，而且能够自由通过肾小球膜过滤，在肾脏中被完全代谢[14]，正常情况下，肾脏的合成速率和排泄速率是决定该物质在体内水平的主要因素。肾脏病理损害越严重，过滤Cys-C的时间越长，其在体内蓄积越不易排出，最终就会导致血清中Cys-C水平越高。反之，肾小球病理损害越轻，过滤血清Cys-C的时间缩短，血清Cys-C水平也会降低。也就是说，Cys-C在血液中的水平实际上只取决于eGFR，而不会受其他代谢过程的影响[15]。

本研究结果显示，处于Ⅳ期的DN患者血清Cys-C、SUA、Scr水平明显高于Ⅲ期，Ⅴ期患者的血清Cys-C、SUA、Scr水平明显高于Ⅲ、Ⅳ期，血清Cys-C、SUA、Scr水平与临床期DN分期呈正相关。血清Cys-C水平与临床期DN病情程度呈正相关的主要原因与DN的发病机制有关。目前DN的发病机制尚未完全阐明，较为认可的理论主要包括代谢紊乱、遗传因素、氧化应激、炎症机制等方面[16]，比如，糖尿病患者高血糖相关的糖脂代谢异常、蛋白激酶C被激活、多元醇通路被激活、细胞氧化与被氧化之间平衡被打破、胰岛素抵抗等导致体内活性氧(ROS)合成增加，过度的ROS激活一系列的凋亡酶[17]，最终导致肾小球基底膜和系膜发生病理损伤，影响eGFR，影响血清Cys-C滤过速度。因此，反过来，血清Cys-C水平可以间接反映肾小球基底膜和系膜病变程度，进一步反映肾小球的滤过率状态，从而预测临床期DN的病情程度状态。本研究关于血清Cys-C、SUA、Scr诊断临床Ⅳ、Ⅴ期DN的ROC曲线分析也显示，相较于SUA与Scr，血清Cys-C水平能更准确诊断临床Ⅳ、Ⅴ期DN患者的病情进展情况。

综上所述，血清Cys-C水平与临床期DN病情密切相关，且与SUA、Scr相比，血清Cys-C水平对临床期DN有更好的评估价值。但由于本文是横断面研究，未来还需前瞻性的纵向研究以进一步证明血清Cys-C水平的价值。