他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床效果观察

邱琳蕊 张睿健 廖丽萍

福建龙岩人民医院，福建省龙岩市 364000

肾病综合征(NS)是临床内科一种常见疾病，亦是一组由各种肾脏相关疾病引起的临床综合征，患者主要伴有高脂血症、蛋白尿以及水肿等临床症状。难治性肾病综合征(RNS)是一种特殊类型的NS，具有复发率高、激素依赖以及激素抵抗等特点，发病率占NS的30%～40%[1]。目前，临床治疗NS常采取药物疗法，糖皮质激素(GC)为常用药物，具有一定疗效，但长期服用会使免疫力变差，对肝功能、肾功能造成不利影响，不利于预后[2]。他克莫司属于一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制效果[3]。有研究指出，治疗难治性肾病综合征采用糖皮质激素联合他克莫司有助于改善患者肾功能、糖脂代谢水平以及肾损伤[4]。鉴于此，本研究对他克莫司联合GC治疗RNS的疗效及对肾损伤标志物产生的影响进行分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年8月—2021年8月在我院接受治疗的68例RNS患者，按随机数字表法分成两组，对照组34例中，男20例，女14例，年龄20～69岁，平均年龄(44.35±6.75)岁；病程3～80个月，平均病程(41.32±5.98)个月。观察组34例中，男21例，女13例，年龄21～70岁，平均年龄(45.02±7.02)岁；病程4～81个月，平均病程(42.07±6.05)个月。本次研究获得医院伦理委员会批准，且患者及家属均知情研究内容并签署同意书。两组基本资料比较基本相同(P>0.05)，可对比。纳入标准：(1)所有患者均满足RNS诊断标准[5]；(2)精神状态正常，意识清晰，可积极配合；(3)用药依从性好；(4)具有较好的自我护理能力。排除标准：(1)继发性NS者；(2)伴有恶性肿瘤者；(3)合并免疫系统者；(4)对本次研究药物有禁忌证者；(5)有急慢性感染者。

1.2 方法 对照组用环磷酰胺(CTX)联合GC治疗：CTX(生产企业：Baxter Oncology GmbH；批准文号：进口药品注册证号：H20160467)0.8～1.0g溶于500ml生理盐水中，静脉注射，1次/月；泼尼松片(生产厂家：山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司；批准文号：国药准字H20033023)，口服，初始服用剂量为1mg/(kg·d)，每日服用最大剂量不超过60mg，连续服用2个月后，每周减量10%，直到服用剂量减少至20mg/d，连续服用2个月，再每周减量10%，每天服用剂量不低于10mg，持续治疗，共服用6个月。观察组用他克莫司+GC方案，他克莫司(生产厂家：Astellas Ireland Co.Ltd；批准文号：国药准字J20150101)，嘱咐患者餐前1h口服，服用剂量：0.1mg/(kg·d)；每月检测他克莫司血药浓度，依照血药浓度结果适当调整用药剂量，将血药浓度控制在5～10ng/ml。GC服用方法与对照组一致；疗程为6个月。

1.3 观察指标 于治疗前与治疗6个月后，早晨空腹取患者静脉血3ml，放入含肝素抗凝管，使用德国艾本德公司生产的GT-10B型台式多功能离心机按照5 000r/min，离心5min，分离出血清，采用美国贝克曼库尔特公司生产的AU5800型全自动生化分析仪对以下指标进行检测。(1)肝功能：包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)等。(2)肾功能：包括血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)以及24h尿蛋白定量等。(3)糖脂代谢水平：包括空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)以及总胆固醇(TC)等。(4)肾损伤标志物：应用酶联免疫吸附法对患者的视黄醇结合蛋白(RBP)、肾损伤分子-1(KIM-1)以及N-乙酰-β-D葡萄糖肌酐酶(NAG)等指标进行检测。(5)不良反应：主要包括感染、胃肠道反应、出血性膀胱炎等。

2 结果

2.1 两组肝功能比较 治疗前、后，两组ALT、AST等指标比较均无明显差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组肝功能对比

2.2 两组肾功能比较 两组治疗前BUN、SCr以及24h尿蛋白定量等指标比较无明显差异(P>0.05)；治疗后，两组BUN、SCr以及24h尿蛋白定量等指标均明显下降，其中，观察组低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组肾功能对比

2.3 两组糖脂代谢水平比较 两组治疗前、后FBG比较无明显差异(P>0.05)；治疗后，两组TG、TC等指标均低于治疗前，其中，观察组降低幅度大于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组糖脂代谢水平对比

2.4 两组肾损伤标志物比较 治疗前两组RBP、KIM-1以及NAG等指标比较无明显差异(P>0.05)；治疗后，两组RBP、KIM-1以及NAG等指标均较治疗前低，观察组明显低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组肾损伤标志物对比

2.5 两组不良反应比较 两组患者治疗过程中均未出现严重不良反应。对照组出现2例胃肠道反应，1例出血性膀胱炎，不良反应率为8.82%；观察组出现1例胃肠道反应，1例高血糖，不良反应率为5.88%。两组不良反应率对比无差异(χ2=0.216，P=0.642)。

3 讨论

RNS指经过充分的激素治疗8 ～ 12周病情仍未缓解，有研究显示，有近50%的NS患者会发展成RNS，治疗难度大，预后质量差[6]。NS发展成RNS发病因素较多，与肾小球硬化、小管间质病变、严重系膜增生、遗传和激素使用不当有关[7]。如不及时治疗，会引起肾功能衰竭、感染等并发症，给人们身体健康造成严重威胁。目前，临床治疗NS常采取激素疗法，可降低机体炎症水平，提高肾小球基底膜的通透性，降低尿蛋白水平，但无法治愈。且患者长期服用，还会出现激素依赖、激素抵抗的情况，并增加不良反应，影响预后，整体效果不佳，故需要探讨一种新的治疗方案。

RNS病理表现以肾小球硬化、肾间质、肾小管病变为主，患者主要临床表现为机体大量血浆蛋白经尿液丢失，故治疗RNS主要以降低尿蛋白为关键。现阶段，GC、免疫抑制剂、细胞毒药物为常用治疗方案。GC属于一种免疫调节药物，可使抗利尿激素、醛固酮的分泌量减少，还能够对免疫、炎症反应产生抑制，且还会对肾小球基底膜的通透性产生影响，最终有效消除尿蛋白，但是GC也有一定缺陷，起效相对较慢，影响相对较慢。此外，RNS患者存在激素抵抗、激素依赖和频繁复发，为增强疗效，临床常建议与免疫抑制剂、细胞毒药物联合应用。环磷酰胺是一种细胞毒性免疫抑制剂，会对细胞周期S期产生作用，影响DNA的正常合成，使细胞增殖数量减少；另外，还会对免疫母细胞的转化产生影响，抑制T细胞介导的非特异性炎症[8]。但是该药物副作用较大，临床应用受限。本次研究在对患者使用糖皮质激素治疗的基础上加用他克莫司，取得理想疗效。

他克莫司是一种大环内酯类抗生素，从链球菌属中分离出来，也是一种神经钙调磷酸酶抑制剂，可与内源性细胞受体细胞质结合产生他克莫司-FKBP-2复合物；此外，还会影响钙依赖的信息转导通路，抑制钙调神经磷酸酶的活性。T细胞活化核因子(NFAT)是一种转录因子，在T细胞因子基因的转录中起着重要作用，钙调神经磷酸酶是NFAT中的一种重要的激活酶，因此，他克莫司可以抑制白细胞介素-2和干扰素- γ的产生和活化，从而具有免疫抑制的作用[9]。他克莫司的作用机制与环孢素类似，其作用强度相当于环孢素的10～100倍。文中对比结果显示，两组肝功能、FBG比较无显著差异，提示GC联合他克莫司用药方案对肝功能和空腹血糖无较大影响。通过对两组肾功能进行对比，观察组BUN、SCr以及24h尿蛋白定量等指标更低，说明GC联合他克莫司治疗RNS可改善肾功能。分析原因是这两种药物的结合可以起到协同作用，GC可直接影响效应细胞，诱导肝药酶作用系统，从而改善肾功能。RBP、KIM-1以及NAG为一类能反映肾脏损害严重程度的重要标志物。其中，RBP广泛分布在血液、尿液、脑脊液中，是血液中维生素的转运蛋白，由肝脏合成，对该指标进行检测有助于及早发现肾小管功能损害，且还可以反映肾近曲小管的损害程度；KIM-1属于一种跨膜糖蛋白，主要分布于肾脏近曲小管上皮细胞内，属于免疫球蛋白基因超家族，和肾脏损伤之间紧密相连，可准确反映机体肾功能变化情况；NAG属于一种近端管状刷状酶，广泛存在于泌尿系统中，是比较经典的肾小管损伤标记物，一旦患者肾小管出现损伤，在其尿液内即可查到此酶。由本文数据可知，观察组RBP、KIM-1以及NAG等肾损伤标记物水平明显低于对照组，说明GC联合他克莫司治疗RNS对于改善肾损伤标志物水平具有积极作用。与王莉等[10]学者结论相似。分析原因是他克莫司是一种高水平的免疫抑制调节剂，能作用于T细胞，对转录因子去磷酸化产生抑制；另外，对T细胞具有间接调控作用，使其诱导无效，从而促进CD调节性T细胞表达。此外，观察组TG、TC降低幅度更大，说明联合用药方案可改善患者糖脂代谢水平。两组治疗过程中均未出现严重不良反应，说明他克莫司联合GC治疗RNS安全性高。

综上所述，采用他克莫司联合GC治疗RNS可改善肾功能、糖脂代谢水平，减轻肾损伤以及提高治疗安全性,可作为首选方案在临床中广泛推广。