黄芪桂枝五物汤加减治疗化疗后手足综合征大鼠的机制及疗效研究※

李通捷,周玉球,苏永玉

(广西壮族自治区梧州市中医医院,广西 梧州 543002)

肿瘤患者长期接受细胞毒性化疗药物治疗后会出现一种特异性皮肤综合征,即手足综合征(hand-foot syndrome,HFS)。本病临床表现主要为手部及足部感觉异常,出现色素沉着、红斑、肿胀等情况,严重者则会出现指(趾)甲脱落、溃疡等并发症,严重威胁患者正常社会生活及后续抗肿瘤治疗[1-2]。目前,临床尚未完全明确HFS的发病原因,卡培他滨、氟尿嘧啶、阿霉素脂质体、阿糖胞苷等化疗药物均会导致不同程度的HFS发生,部分患者因化疗过程中出现严重HFS而减少药物剂量甚至停止化疗,继而降低治疗效果[3-4]。西医临床治疗多采用甲钴铵、维生素B6减轻毒素反应,但疗效不甚满意[5]。中医将HFS归属于“血痹”范畴。黄芪桂枝五物汤首见于«金匮要略»,由黄芪、芍药、桂枝、生姜、大枣5味药物组成,具有益气温经、和营通痹的功效,主治血痹证[6]。研究表明,黄芪桂枝五物汤熏洗治疗化疗后周围神经毒性疗效确切,可促进血液循环及神经恢复[7]。本研究主要探讨黄芪桂枝五物汤加减治疗化疗后HFS大鼠的机制及疗效,现报道如下。

1 临床资料

1.1 实验动物 选取SD大鼠[由广州中医药大学实验动物中心提供,动物许可证号:SCXK(粤)2018-0021]140只,鼠龄1～3 d,平均体质量(219.65±11.07)g,其中120只采用卡培他滨诱导构建HFS大鼠模型。将120只HFS模型大鼠随机分为模型组、中药低剂量组、中药高剂量组;将20只正常大鼠作为对照组。所有大鼠均于自然光照、室温(23.14±1.16)℃、相对湿度(55.23±5.61)%、12 h明暗周期的环境中饲养,自由饮食。本研究经广州中医药大学动物实验伦理委员会批准(伦理审批号:2019-0019)。

1.2 实验药物 黄芪桂枝五物汤(药物组成:黄芪15 g,桂枝9 g,白芍9 g,生姜18 g,大枣3枚),中药饮片由梧州市中医医院提供,经水煎煮后浓缩处理,含生药量3 g/m L,4℃保存备用。

2 实验方法

2.1 HFS模型制备 参考卡培他滨片(上海罗氏制药有限公司,国药准字H20073024,0.5 g)的人体临床剂量(1 250 mg/m2),对120只SD大鼠进行卡培他滨灌胃给药,约200 mg/kg(6.3倍于人体理论剂量,8倍于临床常用剂量),每日两次,连续给药7 d,间隔3 d,10 d为1个周期,给药两个周期。

2.2 各分组给药方法 从卡培他滨诱导第1日至诱导结束,中药低剂量组按16.3 g/(kg•d)进行黄芪桂枝五物汤灌胃,3倍于临床用量;高剂量组按65 g/(kg•d)进行黄芪桂枝五物汤灌胃,12倍于临床用量;对照组和模型组按10 g/(kg•d)进行蒸馏水灌胃。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①HFS阳性发生率。实验过程中,若大鼠足跖部出现红斑、脱屑、肿胀、角质层增厚等体征,则判定为HFS阳性[8]。②HFS毒性分级情况。0度:手足未出现不良症状。Ⅰ度:手足麻木,感觉迟钝,未出现红斑、肿胀等体征。Ⅱ度:手足出现红斑、肿胀等体征,且伴有疼痛反应。Ⅲ度:手足出现湿性脱屑、溃疡、水疱、疼痛[9]。

3.2 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验;计数资料以百分率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3.3 结果 模型组HFS发生率、Ⅱ度及以上HFS发生率分别为85.00%(34/40)、50.00%(20/40),高于对照组的0(0/40)、0(0/40),差异均有统计学意义(P＜0.05)。中药高剂量组HFS发生率、Ⅱ度及以上HFS发生率分别为20.00%(8/40)、2.50%(1/40),低于中药低剂量组的52.50%(21/40)、15.00%(6/40),差异均有统计学意义(P＜0.05)。中药高、低剂量组HFS发生率、Ⅱ度及以上HFS发生率均低于模型组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 各组大鼠HFS发生率及毒性分级情况比较

4 讨论

目前,临床治疗恶性肿瘤以化疗为主,通过破坏肿瘤细胞结构进而抑制其增殖,加速其凋亡进度,但化疗药物同样会对正常细胞组织造成损害,导致患者发生呕吐、疼痛等不良反应。卡培他滨具有较好的抗肿瘤效果,是目前临床常用的化疗药物之一,但该药具备神经毒性,导致患者出现HFS[10]。HFS是一种会导致患者出现手足麻木、刺痛、迟钝、色素沉着的进行性加重皮肤毒性反应,严重者会出现红斑、皲裂、硬结样水疱等症状[11-12]。相关研究表明,HFS的严重程度与卡培他滨使用剂量呈正相关[13]。与血液毒性、骨髓抑制等常见不良反应相比,HFS虽然不会危及患者生命,但其严重影响患者的日常生活,甚至导致部分患者放弃化疗。因此,防治HFS对于化疗的有序开展有重要意义。

HFS的主要病理表现为皮肤水肿、角质细胞凋亡、基底角质细胞空泡和变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润等[14]。HFS的发病机制尚未完全明确,结合其病理表现及相关文献,分析其机制可能如下:存在环氧合酶-2(COX-2)的过度表达;胸苷磷酸化酶高表达或二氢嘧啶脱氢酶低表达,导致化疗药物在体内蓄积;手、足外分泌腺丰富,而化疗药物依靠外分泌腺(汗腺)排泄[15-16]。目前,西医尚无针对HFS的规范治疗方法,临床治疗多采用甲钴铵、维生素B6、COX-2特异性抑制剂等减轻HFS症状,但效果较差。相关研究表明,中医药能有效减轻放化疗不良反应,提升患者生活质量[17-18]。

中医无HFS的病名记载,根据HFS的临床表现,可将其归于中医“血痹”范畴。张仲景在«金匮要略•血痹虚劳病脉证并治»中指出:“血痹,阴阳俱微,寸口关上微,尺中小紧,外证身体不仁,如风痹状,黄芪桂枝五物汤主之。”黄芪桂枝汤由黄芪、芍药、桂枝、生姜、大枣组成,方中黄芪具有温气升阳、鼓舞卫气、通行血脉的功效,为君药;桂枝通阳化气,固表不留邪,白芍养血除痹,与桂枝相辅相成,调和表里,通气益血,共为臣药;生姜散寒益气,与桂枝相伍,通阳行痹;大枣为使药,益血健脾,集黄芪、白芍之功,配生姜之力,调和诸药[19-21]。万福铭等[22]及刘佳维等[23]研究均表明,黄芪、桂枝、白芍能有效扩张血管,增加冠状动脉流量,抑制血小板聚集,显著改善神经末梢缺血、缺氧状态,发挥修复损伤神经、促进血液循环的作用。龚时夏等[24]指出大肠癌患者接受奥沙利铂联合卡培他滨化疗后出现的HFS临床表现与“血痹”症状相似,盖因患者服药后脾胃损伤、气血生化乏源,加之持续使用化疗药物会进一步损伤阳气,气为血之帅,血为气之母,故患者血运不畅,不通则痛,故选用黄芪桂枝五物汤加减治疗。

本研究结果显示,模型组HFS发生率、Ⅱ度及以上HFS发生率均高于对照组(P＜0.05),中药高剂量组HFS发生率、Ⅱ度及以上HFS发生率均低于中药低剂量组(P＜0.05),中药高、低剂量组HFS发生率、Ⅱ度及以上HFS发生率均低于模型组(P＜0.05),表明黄芪桂枝五物汤加减治疗化疗后HFS大鼠疗效显著,可有效降低化疗后大鼠HFS的发生率,降低HFS毒性分级,减轻病情严重程度,临床上可参考本研究结果对化疗后HFS进行防治。

综上所述,黄芪桂枝五物汤加减治疗化疗后HFS大鼠疗效显著,能有效降低HFS发生率及毒性分级情况,对临床应用黄芪桂枝五物汤加减治疗化疗后HFS有一定的参考价值。目前,针对HFS尚缺乏多中心、大样本的临床研究,对本病的发病机制及疗效评价标准尚缺乏统一标准。在今后的临床工作中,需着力开展多中心、大样本的中医药防治HFS的研究,构建HFS治疗规范及疗效评定标准,为实现中医诊疗规范化做出努力。