卡巴拉汀联合重复经颅磁刺激治疗轻中度阿尔茨海默病的临床效果

赖慧国，孙蔚华，王磊，邱昆全，钟林海，张遂辉

赣州市第三人民医院（江西赣州 341000）

阿尔茨海默病患者的主要特征为获得性知识丧失和进行性记忆力减退，影响患者的日常生活活动能力、降低其生命质量，同时加重家庭与社会负担[1]。现阶段，临床对阿尔茨海默病的治疗尚缺乏有效手段。卡巴拉汀是一种胆碱酯酶抑制剂，可显著改善阿尔茨海默病患者临床症状及神经功能，在该病的治疗中应用广泛，但长期用药可能存在不良反应，同时损伤患者的认知功能[2-3]。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种无创、无痛磁刺激疗法，可通过诱发大脑皮质产生感应电流刺激脑神经，改变相应的神经细胞电生理，从而对神经功能和大脑皮质进行调节，达到治疗的目的[4]。且有研究表明，采用rTMS 治疗神经疾病可有效改善患者的神经功能[5]。综上所述，考虑卡巴拉汀联合rTMS 或可在阿尔茨海默病治疗中获益。基于此，本研究重点观察卡巴拉汀联合rTMS 治疗轻中度阿尔茨海默病的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年4 月至2022 年1 月我院收治的轻中度阿尔茨海默病患者90例，根据盲抽法分为3组，各30 例。对照组1 组中，男17 例，女13 例；年龄60～81 岁，平均（68.45±3.13）岁；受教育程度，中专或高中9 例，大专及以上7 例，初中及以下14 例。对照组2 组中，男18 例，女12 例；年龄61～80 岁，平均（68.53±3.10）岁；受教育程度，大专及以上5 例，中专或高中10 例，初中及以下15 例。试验组中，男17 例，女13 例；年龄60～80 岁，平均（68.69±3.26）岁；受教育程度，大专及以上5 例，中专或高中9 例，初中及以下16 例；3 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＆gt;0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

纳入标准：符合阿尔茨海默病的诊断标准[6]；年龄45～85 岁。排除标准：生命体征不稳；有癫痫病史；正在使用其他改善认知功能药物；过敏体质；药物、酒精滥用；头颅内置金属物；合并内分泌、呼吸、循环及造血疾病；合并恶性肿瘤。

1.2 方法

对照组1 组口服卡巴拉汀（浙江京新药业股份有限公司，国药准字H20183124，规格1.5 mg），从1.5 mg bid 开始，1 周后增加至3 mg bid，共治疗4 周。对照组2 组采用rTMS 治疗：患者取坐位，用棉花将双耳堵住，摘除头部金属饰品，调整坐姿，双手掌放于膝盖向上，头皮大脑皮层运动区拇指相对应的功能区放置经颅磁线圈，刺激起始强度为50%，以5%依次递增，在此基础上对刺激轻度反复调试，缓慢将线圈移动调整至刺激部位，以拇短展肌静息运动阈值出现时为最佳刺激位置和强度。选择左侧前额叶背外侧，刺激参数：80%MT，刺激时间2 s，间隔时间23 s，每序列50 次，30 个序列/次/d，隔日20 min/次，3 次/周，共治疗4 周。试验组采用卡巴拉汀联合rTMS 治疗：卡巴拉汀口服方法同对照组1 组，rTMS 治疗方法同对照组2 组，连续治疗4 周。

1.3 观察指标

（1）认知功能：治疗前、治疗4 周后，采用简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）评分[7]、蒙特利尔认知功能测量表（montreal cognitive assessment，MoCA）评分[8]进行评估，其中MMSE 评分包括5 个维度，共19 个条目，得分范围0～30 分，分数越高，认知功能越好，MoCA评分包括11 个项目，总分30 分，认知功能也与分数成正相关。（2）日常生活活动能力：治疗前、治疗4 周时，采用日常生活能力量表（activity of daily living，ADL）评分[9]进行抑制评估，包括上厕所、穿衣、进食等14 个条目，采用1～4 分4 级评分法，得分范围为14～56 分，日常生活活动能力与分数成负相关。（3）不良反应：治疗期间，统计3 组不良反应（如恶心呕吐、头晕头痛及失眠）情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示；多组间数据采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-Q检验；计数资料率表示，采用χ2检验，若期望值＆lt;5 则采用连续校正卡方检验，P＆lt;0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 认知功能、日常生活活动能力

3 组治疗前的MoCA、MMSE、ADL 评分比较，差异无统计学意义（P＆gt;0.05）；3 组治疗4 周后MoCA、MMSE 评分均比治疗前高，且试验组依次比对照组2 组、对照组1 组高，3 组ADL 评分均比治疗前低，且试验组依次比对照组2 组、对照组1 组低，差异有统计学意义（P＆lt;0.05），见表1。

表1 3 组MoCA、MMSE、ADL 评分比较（分，±s）

表1 3 组MoCA、MMSE、ADL 评分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，aP＆lt;0.05；MoCA 为蒙特利尔认知功能测量表；MMSE 为简易精神状态量表；ADL 为日常生活能力量表

组别 例数 MoCA治疗前 治疗4 周后对照组1 组 30 15.24±2.03 18.45±2.02a对照组2 组 30 15.30±2.13 21.22±2.17a试验组 30 15.17±2.08 24.35±2.48aF0.029 52.491P0.971 ＆lt;0.001组别 例数 MMSE治疗前 治疗4 周后对照组1 组 30 16.07±1.38 18.45±1.63a对照组2 组 30 16.24±1.45 20.26±1.58a试验组 30 16.19±1.38 21.89±1.74aF0.116 32.576P0.890 ＆lt;0.001组别 例数 ADL治疗前 治疗4 周后对照组1 组 30 33.53±3.26 26.28±3.46a对照组2 组 30 33.60±3.81 22.61±3.72a试验组 30 33.67±3.72 16.35±3.17aF0.011 63.274P0.989 ＆lt;0.001

2.2 不良反应

比较3 组治疗期间不良反应发生率，差异无统计学意义（P＆gt;0.05），见表2。

表2 3 组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

认知功能、记忆障碍是阿尔茨海默病患者的主要临床表现，且患者多存在神经行为障碍，对其日常生活活动能力造成严重影响[10]。现阶段临床治疗阿尔茨海默病并无特效药物，但在该病发展期间，因患者脑组织中的乙酰胆碱浓度降低，可采用胆碱酯酶抑制剂抑制病情的发展，而卡巴拉汀作为常用的胆碱酯酶抑制剂，可与脑内受体特异性结合，抑制乙酰胆碱酯酶的活性，延缓胆碱能神经元分解为乙酰胆碱，同时对乙酰胆碱的代谢进行调节，达到临床治疗的目的[11]。但有研究指出，长期使用卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病不良反应较大，会影响患者的治疗依从性，难以保证治疗效果[12]。因此，寻找一种更有效的治疗方法十分必要。

rTMS 为脑神经刺激技术，具有无创的特点，可通过改变大脑皮质感应电流，调节大脑皮质神经元的动作电位，具有无创、不良反应少及深部刺激的优点。且有研究表明，采用rTMS 治疗帕金森病可有效改善患者的认知功能[13]。本研究结果显示，治疗4 周后，试验组的MoCA、MMSE 评分依次高于对照组2 组、对照组1 组，ADL 评分依次低于对照组2 组、对照组1 组，说明阿尔茨海默病患者采用卡巴拉汀联合rTMS 可有效提高日常生活活动能力，改善认知功能。究其原因在于，卡巴拉汀在治疗时产生的血浆蛋白结合力较弱，通过血脑屏障的作用较强，且有较高的脑选择性，可有效改善患者的认知功能[14]。rTMS 通过对前额部位进行刺激，可促使患者的额叶皮层兴奋，增加额叶血液循环，改善神经递质，有效改善患者的前瞻性记忆，同时rTMS 对脑白质的修复、生长具有促进作用，可提高局部微管相关蛋白-2 的水平，以促进脑白质增长、有效改善患者的认知功能；同时，rTMS 通过重复相同刺激频率、序列、强度持续性刺激神经元的不应期，在高频脉冲下可兴奋大脑皮质，影响脑内物质代谢水平，对神经电生理活动的抑制或兴奋作用可改善患者的认知功能，提高患者日常生活活动能力[15]；此外，本研究结果还显示，治疗期间，比较3 组不良反应发生率，差异无统计学意义，说明rTMS 患者采用卡巴拉汀联合rTMS 治疗并未增加不良反应的发生风险，安全性好。

综上所述，卡巴拉汀联合rTMS 治疗轻中度阿尔茨海默病患者效果确切，可改善其认知功能、提高日常生活活动能力，且安全性好，具有临床应用价值。