加味四君子汤联合胰岛素治疗气阴两虚型妊娠期糖尿病的效果及对母婴结局的影响

沙南希，安书杰，孟华，刘佳，李伟华

空军军医大学第一附属医院综合诊疗科，陕西 西安 710032

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指首次发生于妊娠期的糖代谢异常，一般好发于孕前肥胖、高龄产妇、糖尿病家族史、长期高糖饮食人群，是严重的妊娠期并发症之一[1]。由于GDM 患者的体质特殊性，目前临床上通常采用胰岛素注射结合饮食控制治疗，但对于部分患者而言治疗效果并不理想，且一旦发生病情变化，将会对孕妇及胎儿的生命安全构成极大威胁。中医理论认为，GDM 属于“消渴”范畴，该疾病的发生以燥热为基础，燥热伤津，以致元气、精血损伤，终而气阴两虚。故而中医主张治疗GDM 以养气、养阴为主[2-3]。伴随着医疗理念的更新以及临床对中药辅助治疗的重视，中药汤剂联合应用于气阴两虚型疾病获得了越来越多的应用。加味四君子汤的主要成分包括黄芪、白术、茯苓、地黄、女贞子、石斛等，具有良好的补脾脏益气之功效，可有效治疗气虚、胃弱；同时对于妇女脾虚气弱、复发性流产具有一定的功效。本研究重点探讨该中药汤剂联合胰岛素注射治疗应用于气阴两虚型GDM 的治疗效果，旨在为GDM 患者治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2020 年1 月至2021 年8 月空军军医大学第一附属医院综合诊疗科收治的90 例气阴两虚型GDM 患者纳入研究。纳入标准：(1)符合GDM的西医诊断标准[4]；(2)主症、次症、舌脉均符合中医气阴两虚的诊断标准[5]；(3)首次确诊，入院前无自行服药；(4)单胎妊娠；(5)年龄<45 岁、妊娠时间≤28 周、孕前体质量指数(BMI)<30 kg/m2。排除标准：(1)既往有糖尿病史；(2)影像学检查显示胎儿发育异常；(3)相关药物不耐受；(4)此次妊娠过程有先兆流产史；(5)精神疾病、认知障碍、肿瘤等；(6)其他严重的妊娠期并发症或内外科疾病。按随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组45例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准，所有患者对本研究内容知情且签署了知情同意书。

表1 两组患者的一般资料比较(±s)Table 1 Comparison of general data between two groups(±s)

表1 两组患者的一般资料比较(±s)Table 1 Comparison of general data between two groups(±s)

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1.2 治疗方法 全部患者均接受常规胰岛素治疗方案。(1)严格控制饮食：根据患者的孕前BMI计算每日膳食热量[总摄入量=能量系数×(身高-105)，BMI<18.5kg/m2，能量系数取35 Cal/kg；BMI 18.5~25.0 kg/m2，能量系数取30 Cal/kg；BMI 25.0~30.0 kg/m2，能量系数取25 Cal/kg]，实际总热量仍需根据孕期增重适当增减。由专业营养师根据每日膳食热量、结合患者喜好、参照营养摄入比例拟定食谱，根据患者采取饮食控制后的增重情况适当修改食谱。(2)药物治疗：全部患者在饮食控制的基础之上给予门冬胰岛素(诺和诺德制药，国药准字：S20133006，规格100 U/mL，3 mL/支)皮下注射治疗，注射剂量根据患者体质量进行计算，单日剂量0.5 U/kg，其中2/3 的用量为餐时胰岛素，紧邻餐前注射，1/3的用量是基础胰岛素。胰岛素抵抗的患者(如重度肥胖)，可提高单日注射量；对仍有残余内源性胰岛素分泌的患者，其减少每日注射量。实际用药情况根据实际血糖控制情况适当调整剂量。观察组患者在此基础上加用加味四君子汤剂治疗，汤方组成：黄芪30 g，白术、茯苓、地黄、女贞子各10 g，石斛15 g，黄连、太子参各5 g，本汤剂的熬制由医院中药药房以及专业药师负责完成，将上述药材洗净浸泡后加入清水予以熬煮，一次煎煮200 mL 并分两袋分装，早晚各服一袋，持续治疗3个月。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)气阴两虚型中医证候积分：参照气阴两虚型糖尿病的中医症候进行评分，包括主症积分(尿频、神疲乏力、气短懒言)、次症及舌脉积分(口燥咽干、五心烦热、不思饮食、多梦盗汗、舌淡红苔薄、脉虚细无力)，按症状严重程度每项计0~5 分，并计算总分，分值越高，病症越重。统一于午后14:00 进行中医证候积分的评价。(2)空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及分泌指数(HOMA-β)：采用化学发光法测定FINS、HOMA-IR以及HOMA-β，计算方法：HOMA-IR＝FINS×空腹血糖(FPG)/22.5)，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)[6]。(3)血糖及糖化血红蛋白(HbA1c)：采用全自动化分析仪(仪器由Nova Biomedical 公司提供)检测患者的空腹血糖(FPG)、餐后2 h 血糖(2 hPG)和HbA1c。空腹血糖统一于清晨7:00 AM 进行采血并予以检测，随后患者于8:00 AM 进食，于10:00 AM 再次采血检测2 hPG。(4)氧化应激反应相关指标：治疗前后采血，采用酶联免疫法测定丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)。(5)不良母婴结局：对全部患者进行随访，随访时间至分娩后3 个月，统计妊娠结局以及产后不良事件的发生情况，具体包括胎膜早破、产后感染、产后出血、新生儿低血糖、宫内窘迫、巨大儿等。

1.4 统计学方法 应用SPSS21.0 统计软件分析数据。计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的中医症候积分比较 治疗前，两组患者的主症积分、次症及舌脉积分、总分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的主症积分、次症及舌脉积分、总分均下降，但观察组下降更明显，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的中医症候积分比较(±s，分)Table 2 Comparison of TCM symptom scores before and after treatment between the two groups(±s,points)

表2 两组患者治疗前后的中医症候积分比较(±s，分)Table 2 Comparison of TCM symptom scores before and after treatment between the two groups(±s,points)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05。

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2.2 两组患者治疗前后的胰岛功能比较 治疗前，两组患者的HOMA-IR、HOMA-β、FINS 比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的HOMA-IR、FINS 均下降，HOMA-β均上升，但观察组变化更明显，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的胰岛功能比较(±s)Table 3 Comparison of islet function before and after treatment between the two groups(±s)

表3 两组患者治疗前后的胰岛功能比较(±s)Table 3 Comparison of islet function before and after treatment between the two groups(±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。Note:Compared withthat in the same group before treatment,aP<0.05。

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2.3 两组患者治疗前后的糖代谢指标比较 治疗前，两组患者的FBG、2 hPG、HbA1c 水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的FBG、2 hPG、HbA1c 均下降，但观察组下降更明显，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的糖代谢指标比较(±s)Table 4 Comparison of glucose metabolism indexes before and after treatment between the two groups(±s)

表4 两组患者治疗前后的糖代谢指标比较(±s)Table 4 Comparison of glucose metabolism indexes before and after treatment between the two groups(±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05。

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2.4 两组患者治疗前后的氧化应激水平比较 治疗前，两组患者的MDA、NO、SOD水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的MDA、NO水平均下降，SOD水平均上升，但观察组变化更明显，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的氧化应激水平比较(±s)Table 5 Comparison of oxidative stress before and after treatment between the two groups(±s)

表5 两组患者治疗前后的氧化应激水平比较(±s)Table 5 Comparison of oxidative stress before and after treatment between the two groups(±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

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2.5 两组患者的不良母婴结局比较 观察组患者的总不良母婴结局发生率为8.89%，明显低于对照组的24.44 %，差异具有统计学意义(χ2=3.920，P=0.048<0.05)，见表6。

表6 两组患者的不良母婴结局比较(例)Table 6 Comparison of adverse maternal and infant outcomes between the two groups(n)

3 讨论

GDM 是妊娠期间常见的合并症之一，大部分患者可通过合理饮食、适当运动以及改善生活作息等途径改善疾病症状，然而仍有部分患者病情发展较为严重，需要进行药物以及胰岛素注射治疗方可对血糖进行有效的控制。随着妊娠时间的增加，胰岛素需求量增加，胰岛素功能拮抗激素也随之上升，致使β细胞功能代偿性增加，胰岛抵抗(insulin resistance，IR)现象不断加剧[7]。有部分GDM患者在分娩后获得了痊愈，但仍然有部分患者最终发展为2 型糖尿病。近年来，由于饮食结构和生育观念的改变，GDM 的发生率呈上升趋势，GDM 造成的生理功能损伤不止对孕妇的身体健康构成巨大威胁，也对胎儿的顺利生产带来极大风险。因此，尽早进行临床干预对控制GDM 患者血糖水平、改善妊娠结局具有重要作用[8]。

胰岛素是由胰岛β细胞分泌，是调节机体血糖水平的重要激素，外源性的补充胰岛素是目前临床上用于治疗糖尿病的基本方法[9]。饮食控制在糖尿病治疗中至关重要，可通过控制葡萄糖摄入，使血糖维持于相对稳定状态，减轻IR。中医认为，GDM 属“妊娠消渴”，是由燥热燥胜、饮食不节所致，再加上妊娠后女性肾精与阴血下聚于胞宫用于滋养胎儿、导致孕妇自身肾气、阴血不足，再加之部分孕妇先天脏腑功能较弱、气血偏衰，因而发病。在中医著作《竹林女科证治》中提及“妊娠消渴，此乃血少，三焦火旺而然，宜活血汤”，因此，GDM中医症候多表现为燥热内生、气阴两虚，需清热去燥、益气补阴。本研究结果显示，联合使用四君子汤治疗的患者中医临床证候积分获得了更为显著的下降。分析其原因，四君子汤包的主要有效成分包含黄芪、白术、茯苓、地黄、女贞子、石斛、黄连、太子参等多味药材。其中，黄芪补中益气、太子参益气生津、地黄滋阴补血、茯苓利尿消肿、白术、女贞子、黄连清热降燥，诸药调和，既能清热化湿、调节精微代谢，又能补充元气津液耗损、维持阴阳平衡，因此联合应用于改善患者主症、次症以及舌脉积分具有十分显著的效果[10]。另外，现代科学研究也对四君子汤中的有效成分进行了证实。贾伟平等[11]经分析研究指出，四君子汤的有效成分能够通过多靶点、多通路对糖尿病发挥治疗作用，因此在调节患者内环境稳态、帮助提高代谢水平以恢复内分泌平衡之余，也可作用于多个糖尿病相关靶点，并参与调控血糖稳态、脂肪组织发育等多个过程，帮助GDM 患者实现血糖水平的有效控制。基于上述原因，观察组患者的空腹以及餐后2 h 血糖水平均获得了更佳的控制，且胰岛素抵抗的症状也获得了一定的恢复。

HOMA-IR、FINS、HOMA-β是反映胰岛细胞功能的重要指标；FPG、2 hPG、HbA1c是监测糖代谢的基本指标，机体内的糖代谢发生紊乱时，葡萄糖的氧化作用增强，促进氧化产物MDA、NO 的释放与堆积，进一步加重细胞损伤，破坏机体的生理功能增加妊娠风险[12]。结果显示，治疗后，观察组患者胰岛功能指标HOMA-IR、FINS、HOMA-β，糖代谢指标FPG、2 hPG、HbA1c 及氧化应激指标MDA、NO的改善程度均大于对照组，相应地，观察组患者的SOD 水平出现了更显著的升高；SOD是一类能够催化超氧银离子自由基歧化为过氧化氢以及氧气分子的酶类，具有抗氧化抗衰老的作用，SOD水平的升高可提示患者机体的代谢平衡、抗氧化能力以及抗炎机制获得了改善。总不良妊娠结局发生率显示，观察组低于对照组，说明采用加味四君子汤可以帮助患者减少细胞损伤，促进胰岛功能的修复，从而降低血糖水平，改善临床症状及妊娠结局。现代药理学证明，茯苓多糖可以增强机体抗氧化能力，抑制氧化自由基的产生，减少胰岛细胞损伤；太子参中含有的活性物质可以降低炎症反应，促进胰岛素增敏激素——脂连素(ADPN)的表达，提高胰岛细胞功能；石斛、女贞子可以抑制糖代谢过程中相关酶活性，提高胰岛素敏感性。张敏等[2]研究分析指出，在加味四君子汤的主要有效成分中，黄芪可提升机体脂质代谢能力，同时提升机体血浆白蛋白水平，对于改善胰岛素抵抗的发展具有一定的应用价值；生地黄可补益肝脾肾三脏，从而有效提升患者自身机体代谢能力，联合使用加味四君子汤可以提高抗氧化能力，恢复并保护胰岛细胞功能，改善糖代谢，减少不良妊娠结局的发生，与以上研究结果相符[13-14]。

综上所述，采用加味四君子汤配合胰岛素治疗GDM 疗效显著，可以通过提高抗氧化能力，修复胰岛细胞功能，达到降低血糖水平、改善妊娠结局的作用，值得临床借鉴。