西安市2021—2022年跨年期间新型冠状病毒感染重症病例的危险因素分析及预测指标研究

王海，王卓莉，裴红红*，潘龙飞*

自2021-12-09西安市发现首例新型冠状病毒本土感染者以来，截至2022-01-20，西安市累计报告本土确诊病例2 053例，陕西全省累计报告本土确诊病例2 080例［1］，此次新型冠状病毒感染的所有病例均为Delta变异株。新型冠状病毒感染对社会经济和人民生活造成了巨大威胁，而西安的这次疫情是发生在一个超大城市且病例数众多、规模较大的本土疫情，因此有必要对该次疫情期间新型冠状病毒感染确诊患者的基本疾病特征进行分析，从而对其严重程度的危险因素及预测指标进行探索，为后续的疫情防控工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究资料 回顾性收集2021年12月至2022年01月期间收治于西安市第四人民医院的新型冠状病毒感染确诊患者的临床资料。纳入标准：新型冠状病毒感染诊断依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版 修订版）》［2］，即需要满足以下两个条件之一：（1）新型冠状病毒核酸检测阳性；（2）未接种新型冠状病毒疫苗者新型冠状病毒特异性免疫球蛋白（Ig）M抗体和IgG抗体均为阳性。排除临床分型资料缺失的病例。本研究经西安交通大学第二附属医院伦理委员会审批通过。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料和实验室检查指标收集 收集患者的一般资料，包括年龄、性别、体质指数（BMI）、最高体温、是否合并基础疾病（糖尿病、高血压、慢性肾病、冠心病、慢性阻塞性肺病等）、是否咳嗽或肌肉疼痛、疫苗接种针次、疫苗来源、发病-就诊时间。收集患者实验室检查指标，包括白细胞计数、淋巴细胞百分比、淋巴细胞计数、D-二聚体、入院3 d内首次新型冠状病毒核酸ORF1ab基因和N基因的CT值、血清总IgG抗体和总IgM抗体滴度等，并计算总IgG与淋巴细胞百分比的比值（IgG∶L%）、总IgM与淋巴细胞百分比的比值（IgM∶L%）、总IgG与淋巴细胞计数的比值（IgG∶L#）、总IgM与淋巴细胞计数的比值（IgM∶L#）。

1.2.2 临床分型及分组标准 依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版 修订版）》［2］，根据患者的病情和相关指标将患者纳入轻型、普通型、重型、危重型。将轻型和普通型新型冠状病毒感染患者纳入轻型及普通型组，将重型和危重型患者分为重型及危重型组。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。非正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whiteney U秩和检验；计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；采用多因素Logistic回归分析探究发生重型及危重型新型冠状病毒感染的危险因素；绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析各指标对重型及危重型新型冠状病毒感染的预测价值，计算ROC曲线下面积（AUC），并采用Delong检验比较各指标的AUC。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料及实验室检查指标对比 最终纳入699例新型冠状病毒感染确诊患者，临床分型为轻型405例、普通型273例、重型18例、危重型3例，分为轻型及普通型组（n=678）和重型及危重型组（n=21）。轻型及普通型组年龄、基础疾病比例、D-二聚体、IgM∶L%、IgM∶L#低于重型及危重型组，淋巴细胞百分比、淋巴细胞计数高于重型及危重型组（P＜0.05）。两组患者性别、BMI、最高体温、咳嗽、肌肉疼痛、疫苗接种针次、疫苗来源、发病-就诊时间、白细胞计数、入院时ORF1ab基因检测阳性、3 d内首次ORF1ab基因CT值、入院时N基因检测阳性、3 d内首次N基因CT值、总IgG抗体滴度、总IgM抗体滴度、IgG∶L%、IgG∶L#比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 轻型及普通型组与重型及危重型组患者一般资料及实验室检查指标比较Table 1 Comparison of general data and laboratory indexes of patients in mild and ordinary groups and severe and critical groups

2.2 重型及危重型新型冠状病毒感染的影响因素分析将单因素分析有统计学意义的指标进行共线性分析，剔除IgM∶L%。以是否发生重型及危重型新型冠状病毒感染为因变量（赋值：否=0，是=1），以年龄（赋值：实测值）、是否合并基础疾病（赋值：否=0，是=1）、淋巴细胞百分比（赋值：实测值）、淋巴细胞计数（赋值：实测值）、D-二聚体（赋值：实测值）以及IgM∶L%（赋值：实测值）、IgM∶L#（赋值：实测值）作为自变量进行多因素Logistics回归分析。其中IgM∶L%与IgM∶L#存在强烈共线性，由于LgM∶L%受到其他因素影响较大而IgM∶L#相对更加客观，因而保留了IgM∶L#。研究结果显示，年龄、D-二聚体以及IgM∶L#是重型及危重型新型冠状病毒感染发生的危险因素（P＜0.05），淋巴细胞百分比是重型及危重型新型冠状病毒感染发生的保护因素（P＜0.05），见表2。

表2 重型及危重型新型冠状病毒感染影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of severe and critical novel coronavirus pneumonia

根据多因素Logistic回归分析结果及既往实际临床情况，采用年龄、淋巴细胞百分比、淋巴细胞计数、D-二聚体、IgM∶L#建立重型及危重型新型冠状病毒感染的联合预测模型，即P=-5.031+0.065×年龄-0.086×淋巴细胞百分比+0.738×淋巴细胞计数+0.477×D-二聚体+0.034×IgM∶L#。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示，模型联合预测值与实际值差异无统计学意义（χ2=55.475，P＜0.001），联合预测模型有较好的校准能力。

2.3 年龄、淋巴细胞百分比、D-二聚体、IgM∶L#和联合预测模型对重型及危重型新型冠状病毒感染预测价值 年龄、淋巴细胞百分比、D-二聚体、IgM∶L#和联合预测模型预测重型及危重型新型冠状病毒感染的截断值、灵敏度、特异度见表3。联合检测预测重型及危重型新型冠状病毒感染的AUC大于年龄（Z=5.314，P＜0.001）、淋巴细胞百分比（Z=-1.987，P=0.047）、D-二聚体（Z=2.273，P=0.023）和IgM∶L#（Z=0.161，P＜0.001），差异有统计学意义，见图1、表3。

图1 重型及危重型新型冠状病毒感染严重程度预测指标的ROC曲线Figure 1 ROC curve for predicting severity of severe and critical novel coronavirus pneumonia

表3 年龄、淋巴细胞百分比、D-二聚体、IgM∶L#和联合预测模型对重型及危重型新型冠状病毒感染的预测价值Table 3 Value of age，lymphocyte percentage，D-dimer，IgM∶L#and combined prediction models for severe and critical novel coronavirus pneumonia

3 讨论

本研究表明年龄是导致新型冠状病毒感染重症的独立危险因素，其可能原因如下：（1）随着年龄增长，高血压、糖尿病和冠心病等慢性疾病发病率升高［3］；（2）老年人组织中促炎细胞因子的基线水平随着年龄的增长而增加，身体对致病威胁或组织损伤的免疫反应也被延迟［4］；（3）血管紧张素转换酶2（ACE2）受体是新型冠状病毒入侵的主要路径，由于老年人高血压、糖尿病、心脑血管疾病的发病率更高，血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类药物使用率更高，这将导致老年患者ACE2受体上调［5］，促进新型冠状病毒入侵，并可导致老年患者病情恶化［6-7］。此外还有研究表明，老年患者接种新型冠状病毒疫苗后其免疫原性和保护效率均显著低于其他年龄段人群［8］。

除年龄外，本研究还发现，重型和危重型新型冠状病毒感染患者合并基础疾病的比例显著高于轻型和普通型。众多研究已证实，当患者合并高血压、心血管疾病（CVD）、脑血管损伤、癌症、糖尿病、慢性肾病、慢性肺疾病、自身免疫性疾病或其他（甲状腺、前列腺、妇科等）基础性疾病时，患者发生新型冠状病毒感染的风险及其进展至重症的风险将显著高于无基础疾病的患者［9］。然而本研究发现，相比基础疾病，年龄、D-二聚体、IgM∶L#增高以及淋巴细胞百分比降低对重型及危重型新型冠状病毒感染的影响更大。

CHEN等［10］的研究发现，新型冠状病毒感染患者常伴随凝血功能异常，其中36%的患者可出现D-二聚体升高。新型冠状病毒感染可以导致患者机体炎症反应甚至发生炎症因子风暴，进而促进病情进展［11］。在此过程中，可导致血管内皮损伤并激活内源性凝血系统，导致弥散性血管内凝血，致使D-二聚体增高。另外，新型冠状病毒感染患者全身高凝状态、静脉血栓栓塞等也可导致D-二聚体升高［12-13］。D-二聚体是新型冠状病毒感染后较早改变的凝血功能指标之一［14］，严重新型冠状病毒感染患者的D-二聚体可显著升高，且与患者的死亡率呈正相关，可用于预测重症新型冠状病毒感染，也可用以预测住院患者死亡率［15-16］。另外，入院时淋巴细胞计数降低以及D-二聚体升高还与最终需气管插管机械通气患者的死亡率升高有关［17］，也与缺血性脑卒中等并发症相关［18］。本研究也发现，重型和危重型新型冠状病毒感染患者的D-二聚体显著高于轻型及普通型患者，且D-二聚体可作为病情严重程度的预测指标。

新型冠状病毒感染后，可导致患者免疫功能异常进而使患者的淋巴细胞减少，其中重型和危重型患者的淋巴细胞计数和淋巴细胞百分比均显著低于非重症患者［19-20］。淋巴细胞计数不仅可用于预测新型冠状病毒患者是否合并重症感染，且淋巴细胞较高的患者住院时间较短［21］。另外，淋巴细胞减少也是患者病情危重程度的预测指标［22］，本研究结果与之一致。

IgM是病毒入侵后的早期免疫球蛋白，IgG主要在对病原体的二级免疫反应中合成并且在体液免疫中发挥中和活性，二者均参与了新型冠状病毒感染患者的免疫反应。有研究发现，重型和危重型患者的血清新型冠状病毒特异性IgM水平高于轻型及普通型患者，而IgG水平却低于轻型及普通型患者［23-24］。而本研究未发现两组患者的IgM或IgG水平之间存在统计学差异，可能需要更大的样本量加以验证。

有研究表明，血清新型冠状病毒特异性IgM、IgG抗体不仅可用于诊断或判断新型冠状病毒感染的转归，而且作为患者免疫反应的重要组成部分，也反映了疾病活动的程度以及机体免疫反应的强度［25］。XIE等［26］的研究发现，重型和危重型患者IgM水平与中性粒细胞百分比呈正相关，表明IgM可被视为急性感染期间严重炎症反应的指标。另外还有研究发现，患者总IgG、IgM抗体水平与病情严重程度呈正相关［27］，但与淋巴细胞比例呈负相关［28-29］。因此，IgG、IgM与淋巴细胞百分比或淋巴细胞计数的比值可能能够更加直观地反映患者免疫功能的异常程度。本研究也发现，虽然重型和危重型患者的IgG∶L%、IgG∶L#与非重症患者无统计学差异，但IgM∶L%、IgM∶L#却显著高于轻型和普通型患者，且其中IgM∶L#不仅是严重新型冠状病毒感染的危险因素，而且可用于预测重型及危重型新型冠状病毒感染，因此更进一步说明了患者在病毒感染的急性期内，体内炎症反应与细胞免疫功能存在失衡，且其失衡程度可能直接影响了患者病情的危重程度。另外，两组IgG∶L%、IgG∶L#无统计学差异可能与患者的IgG水平峰值较IgM晚大约1周有关［30］。因此，下一步如能够对患者疾病发展过程中的IgG、IgM与淋巴细胞水平的关系做进一步分析，或许有助于深入挖掘患者免疫功能异常在新型冠状病毒感染进展过程中的可能作用机制。

随后，本研究通过多因素Logistic回归分析所得的联合检测方法用于预测重型及危重型新型冠状病毒感染，并绘制ROC曲线对其预测价值进行分析，发现联合检测不仅可用于预测重型及危重型新型冠状病毒感染，而且其AUC大于年龄、D-二聚体、淋巴细胞百分比、IgM∶L#等其他单一指标，预测灵敏度高达90.00%、特异度达83.18%。

本研究存在以下局限性：由于本研究中重型及危重型病例数相对较少，可能对研究结果带来一定的偏差，自身免疫性疾病，长期服用激素或免疫抑制剂可能会对疾病进展和疫苗的反应性有一定的影响，后续的研究需将其考虑进去进行分层分析；本研究未对患者的病情转归情况进行长期随访，因此，下一步将进行长期随访，以求发现可能影响患者预后的指标。

综上，在新型冠状病毒感染的急性期内，患者体内存在炎症反应与细胞免疫功能的失衡，该失衡与年龄、D-二聚体等均是重型和危重型新型冠状病毒感染的危险因素；联合应用年龄、D-二聚体、淋巴细胞百分比、IgM∶L#，可有效预测重型和危重型新型冠状病毒感染。

作者贡献：王海负责数据的统计学处理及论文初稿撰写；王卓莉负责研究数据的收集与整理；裴红红负责文章的质量控制与校对；潘龙飞负责研究方向的提出，文章构思与设计，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。