γ-氨基丁酸能系统在脑卒中后痉挛状态中的研究进展

胡延超 李瑞青 郝文雪 李静雯 冯晓东

(1河南中医药大学，河南 郑州 450000;2河南中医药大学第一附属医院)

脑卒中后痉挛状态(PSS)是脑卒中后常见的运动功能障碍，目前临床上尚无明确定义，较为常用的定义是Lance教授提出的：包括上运动神经元综合征(UMNS)在内的运动障碍，表现为牵张反射异常兴奋并伴随速度依赖，常导致随意运动减弱或消失和姿势异常等异常肌肉活动〔1〕。据统计，在所有轻至重度脑卒中患者中，多达42.6%会发展为PSS，而中到重度运动障碍的慢性脑卒中患者中高达97%的患者存在肢体痉挛〔2，3〕。PSS严重威胁着人类的身体和心理健康，并且给社会和家庭带来了沉重的经济负担〔4〕。然而，关于PSS发病机制至今尚无明确阐释。γ-氨基丁酸(GABA)能系统作为中枢神经系统中起主要抑制作用的神经系统，GABA能系统功能失调可能引起焦虑症、饮酒障碍、特发性失眠、癫痫及痉挛性疾病等〔5〕，在PSS的生理病理过程中GABA 能系统发挥着重要作用。GABA作为谷氨酸(Glu)的代谢产物，GABA能系统和Glu代谢系统相互作用，共同维持中枢神经系统的平衡。因此，本文通过系统地阐述PSS发展过程中GABA能系统作用机制的研究进展，为研究PSS生理病理学机制提出新的思路，并为临床治疗PSS提供重要参考依据。

1 GABA概述

GABA是中枢系统中主要的抑制性神经递质，其代谢过程主要包括生成、降解及转运3个部分〔6〕。GABA为Glu代谢产物，主要由Glu结合Glu脱羧酶(GAD)在脱羧的作用下生成，其生成过程主要在神经元中进行。其降解过程主要发生在线粒体中，GABA转氨酶(GABA-T)将GABA去氨基降解为琥珀酸(SA)半醛(SSA)，随后SSA脱氢酶(SSADH)将SSA氧化为SA，大部分进入三羧酸循环，产生α-酮戊二酸，氨基化后转化为Glu；另一小部分SA可能在SSADH的作用下还原成γ-羟基丁酸(GHB)〔7〕。GABA的转运过程主要由GABA转运体(GAT)参与其中，GAT属于Na+、Cl-耦联转运体家族的成员，可将GABA逆化学梯度跨膜转运至细胞内。GABA受体依据分子结构和药理学特性的差异可分为A、B、C三个亚型〔8〕。GABAA由8个亚基族中的不同亚基组成，但必须同时包含α和β两种亚基才能表达GABAA受体的特性，属于配体门控离子通道受体，其主要拮抗剂包括荷包牡丹碱和印防己毒素〔9〕。GABAB受体与GABAA受体不同，为G蛋白耦联受体，具有7次跨膜结构域，在G蛋白的调节下激活电压依赖型Ca2+通道和内向整流型K+通道。依据激动剂和拮抗剂的敏感性差异，可将其分为GABAB1、GABAB2两种亚型，GABAB1主要位于大脑皮质，而GABAB2主要位于脊髓水平〔10〕。GABAC受体与GABAA受体相似，同属门控离子通道受体，由Cl-通道介导，但其对荷包牡丹碱和氯苯氨丁酸都不敏感，且目前关于GABAC受体的研究相对较少。

皮质兴奋性反映了大脑皮层间兴奋和抑制之间的平衡，Glu是皮质中的主要兴奋性物质，而GABA是主要的抑制性神经递质，Glu和GABA代谢的变化可能在控制皮层兴奋性中起重要作用〔5〕。目前公认脑缺血病理过程中可能出现中枢系统大脑皮层兴奋-抑制平衡失调而引起痉挛的发生。因此，GABA能系统的抑制性效应在PSS中发挥着重要作用，通过增强GABA能系统的抑制作用，可能调节GABA重摄取及代谢异常来保护神经功能。但GABA 能系统在其代谢过程各个阶段和不同受体亚型中对PSS的具体作用机制尚不明确。

2 GABA代谢过程与脑卒中后痉挛状态的关系

在 GABA代谢过程的合成阶段中，GAD是GABA合成的关键酶，脑内分布与GABA相一致，故常作为GABA的标记酶。依据其分子量的大小可将其分为GAD65和GAD67两种分型，但其酶学特性、脑内分布及调节方式不尽相同。GAD65主要存在于神经末梢中，其合成GABA主要分布在突触囊泡中，主要介导快速抑制性突触传递；而GAD67大部分位于胞体和树突中，其合成GABA主要存在于胞质中。两种形式的GAD都可合成GABA，影响GABA的生成，但GAD67优先合成细胞质中GABA，而GAD65优先合成GABA可用于囊泡释放〔11〕。有研究发现〔12〕，在脑缺血的病理进程中可出现GAD免疫反应的异常表达，早期可发现短暂性GAD免疫反应增高，但GAD阳性反应随着时间变化会逐渐降低甚至消失，表明脑缺血后病理变化可能与GAD表达降低，抑制GABA的合成有关。此外，痉挛状态发生的可能机制之一是神经系统中GABA合成减少，中枢系统抑制效用降低，引起脊髓神经元的兴奋性增加〔13〕。有研究表明〔14〕，通过增加GAD65的表达促进GABA合成可有效缓解痉挛状态，其机制可能与GAD65主要介导快速抑制性突触传递，可有效调节突触抑制性信号有关。然而，目前关于GAD与PSS之间的作用机制尚缺乏相关研究，GABA的合成过程与PSS的关系有待进一步研究。

GABA降解是GABA代谢过程循环中的一个重要部分，而GABA-T和SSADH是GABA降解酶系中两种关键酶，其代谢的异常会导致GABA和Glu含量的变化〔15〕。在GABA降解过程中，GABA在GABA-T和SSADH的作用下生成SA加入三羧酸循环进而产生α-酮戊二酸，最终生成为GABA的前体Glu，完成GABA支路的循环，又被称为GABA旁路〔16〕。相关研究表明，PSS的发生与Glu和GABA的含量关系密切，在PSS患者脑脊液中可发现Glu含量升高及GABA含量降低〔17〕。而GABA含量的变化与GABA-T和SSADH密切相关，GABA-T受到抑制可使中枢神经系统内的GABA含量明显升高〔18〕。Wang等〔19〕给予PSS患者针刺干预，发现可降低大脑皮质中GABA-T的表达促进GABA含量的提高，从而有效缓解痉挛状态。此外，有研究〔20〕发现肌张力降低是GABA-T和SSADH缺乏症患者常见的临床表现之一，表明肌张力的变化与GABA-T和SSADH的代谢过程关系密切。毛雪莲等〔21〕研究发现脑卒中后肌张力升高伴随GABA-T和SSADH表达升高，通过降低GABA-T和SSADH的表达，抑制GABA降解来增加GABA水平，从而增加GABA能系统的抑制作用来改善痉挛状态。以上研究表明，PSS的发生可能是GABA-T和SSADH的代谢异常，导致GABA水平降低，通过改善GABA-T和SSADH的表达来提高GABA水平可能是PSS的治疗机制之一。

GABA的转运过程主要依靠GAT进行，GAT主要分布于突触周围膜上，在神经元和胶质细胞上都可表达，可分为GAT-1、GAT-2、GAT-3和GAT-4四个亚型，其中GAT-1是最主要的GABA转运体亚型，与GABA底物一样分布于大部分脑区。GAT主要通过再摄取突触间隙内GABA，终止其突触传递的转运过程，而GAT-1在这一过程中承担了大部分转运和再摄取功能〔22〕。所以，关于GABA 的神经抑制性效用，不仅与GABA 受体含量及表达水平有关，也和GAT的表达关系密切〔23〕。研究表明〔24〕，脑缺血发生后轻度增加了GAT-1的表达，进而影响脑区Glu-GABA平衡，致使细胞凋亡的发生。进一步研究发现，PSS病理过程中GAT-1的表达明显升高，因此PSS的发生机制可能与GAT-1的表达异常有关〔25〕。此外，大量研究表明电针、中药等传统疗法均可有效治疗PSS，其机制可能是降低GAT-1的表达来调节GABA转运过程中GAT的转运和再摄取功能，进而改善脑卒中后神经抑制作用〔25，26〕。因此，PSS的发生与GABA转运过程中GAT功能密切相关，其中主要是通过调节GAT-1的表达改善突触间隙GABA的浓度，进而改善GABA的神经抑制功能。然而，目前关于GAT与PSS的研究主要集中于GAT-1这一亚型，有关其他亚型在脑卒中病理过程中的作用有待研究。

3 GABA受体与PSS的关系

现有研究表明，GABA与其相关受体结合是产生神经抑制性作用的主要途径，因此GABA受体的变化与大脑中枢的神经抑制作用关系密切〔27〕。神经系统中信息传递主要依靠突触结构进行细胞信号传递，而GABA能系统中突触抑制性信号的传递主要在于GABA受体的表达，脑缺血后GABA受体的表达及功能可能出现不同程度的下调，从而可能削弱GABA能系统的神经抑制性作用〔28〕。目前关于GABA受体与PSS的研究最多的为B型受体的研究，例如临床上较为常用的抗痉挛药物巴氯芬，就是一种GABA衍生物，对GABAB受体具有高亲和力，其机制可能与GABAB受体介导的G蛋白激活K+通道直接介导突触后抑制有关〔29〕。有研究表明〔30〕，在PSS中GABAB1受体的表达明显减少，而通过提高GABAB1受体的表达可促进大脑皮质中Glu和GABA的平衡，电针对PSS具有明显改善。郭斌等〔31〕通过对PSS大鼠黑质纹状体进行观察，发现在针刺的干预作用下黑质纹状体中GABAB1受体表达提高而mGlu1a受体表达降低，进一步证明了调节GABAB受体对脑区“GABA-Glu”平衡具有一定调控作用，从而缓解脑卒中后肌张力过高。与GABAB受体不同，GABAA受体属配体门控受体，其信号传递可不经第二信使系统直接开启离子通道进行跨膜传递，主要介导快速抑制性突触传递〔32〕。王彭汉等〔33〕发现，GABAA受体功能减弱时更容易出现痉挛状态，而通过针刺和药物的干预可提高GABAA受体的表达改善GABA的突触抑制传递功能，从而缓解痉挛状态。以上研究表明，PSS与GABA受体的表达密切相关，通过调节GABAA和GABAB受体的表达可有效改善脑区的兴奋-抑制平衡状态，这可能是治疗PSS的机制之一，但目前关于GABAC受体的研究相对较少，有待研究。

综上，GABA能系统的抑制性效用对于中枢神经系统兴奋性与抑制性之间的稳态平衡具有重要意义。GABA是主要的突触前抑制媒介物，GABA能神经元作为中间神经元具有信息整合及信号输出的功能，GABA能系统代谢异常引起高位中枢抑制系统失调，进而导致下级中枢运动神经元异常兴奋，可能是引起PSS的机制之一。GABA能系统的抑制性效用主要与其受体结合及其代谢过程关系密切，通过调节其代谢过程中合成及降解酶系等代谢酶的表达及调控GABA受体表达促进GABA与其受体的结合，可有效促进GABA的抑制性传递功能，进而缓解PSS。由此可见，对于GABA能系统的深入研究可能发现PSS的病理机制及药物、物理因子疗法、针刺等干预方法缓解PSS的作用机制，为临床治疗提供新的思路和依据。