亚实性肺结节CT引导下穿刺活检的研究进展

戈琛彦，关利君

（1内蒙古医科大学第一临床医学院 内蒙古 呼和浩特 010059）

（2内蒙古医科大学附属医院介入科 内蒙古 呼和浩特 010050）

近年来，随着低剂量CT（low-dose computed tomography，LDCT）和高分辨CT（high resolution computed tomography，HRCT）成为胸部检查的常规方式，肺结节的检出率逐年增高[1]。肺结节根据影像学中表现不同分为实性结节（solid nodule，SN）和亚实性结节（subsolid nodule，SSN），SSN是肺腺癌的早期表现之一。除了早期腺癌外，急慢性炎症、纤维化、出血等都能在胸部CT中表现为SSN。因此SSN的定性诊断需要穿刺活检或外科切除术后病理诊断。随着引导设备、器械以及技术的革新，CT引导下经皮肺穿刺活检在肺内病灶具有病理诊断率高和并发症发生率低等优势，目前是诊断SSN的重要手段之一。

1 亚实性肺结节研究进展

SSN是一类特殊的肺结节，在CT肺窗表现为圆形或类圆形的高密度影，不掩盖其内的血管和支气管走行，其包括了不含有实性成分的纯磨玻璃结节（pure groundglass nodule，pGGN）和混合磨玻璃结节（mixed groundglass nodule，mGGN）。美国肺癌筛查试验发现9%的肺癌曾表现为SSN[2]。有研究表明SSN较SN恶性程度更高，两者恶性概率分别为63%和17%[3]。SSN与早期肺腺癌的关系十分密切，所以在影像诊断中地位日益重要而被更多人所关注。2011年国际肺癌研究协会联合拟定了肺腺癌诊疗指南，将原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微 浸 润 腺 癌（microinvasive lung adenocarcinoma，MIA）等概念引入[4]。提出了肺泡上皮不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、AIS到浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）有着连续的形态学变化，形成了AAH-AIS-MISIAC的经典发展模型[5-6]。另外将AAH与AIS定义为浸润前病变，MIA与IAC定义为浸润性病变。有研究证实，SSN中实性成分在病理切片中所对应的是肿瘤和浸润性部分，另外AIS、MIA 5年生存率为100%[7]，IAC 5 年生存率仅有74.6%且复发率较高；部分也存在淋巴转移，但与其他类型腺癌相比较预后良好。2021年WHO将AAH和AIS重新定义[8]为腺体前驱病变，这也进一步证明了此类腺癌在发展为MIA前的偏良性的生物学特征。早期肺腺癌所表现出的SSN其治疗策略是矛盾的。原因在于这一特殊的腺癌“惰性”生物学特征，选择合适的治疗时机是令人困惑的。对于进展为MIA之前的SSN过早的手术并不能提高患者生存时间[9-10]，尤其对于肺功能差的患者极早期手术后对于正常肺组织的损伤是他们所不能接受的。而在其发展为MIA的时候手术切除才是第一选择。我国的共识推荐pGGN在≥5 mm开始监测，mGGN在≥8 mm开始监测[11]，pGGN大小≥11.4 mm，CT值≥-522 HU且出现胸膜凹陷征时可疑浸润性表现，建议停止随访临床干预[12-13]，而对于mGGN在监测期间出现实性成分的增加时就建议积极干预。另外，pGGN很大可能几年内在CT上无进展。SSN较为特殊的就是其并不完全符合恶性肿瘤细胞因指数增殖而导致的体积也呈指数倍增。主要可能与这类表现为SSN的肺腺癌肿瘤细胞生长在肺泡壁里，是一种贴壁生长（lepidic growth）的方式[4]，也正是基于这一点我们可以很好地解释：在非浸润性病变或者浸润前病变的体积倍增时间是长于浸润性病变。而在另外研究中也发现较小结节比大结节生长是更快的，这可能与其突破肺泡壁后肿瘤微环境的改变存在关系。SSN成为恶性肿瘤受众多基因的突变调控，其中约有64%～74%的可见EGFR突变；约有3%～4%的切除的SSN也有KRAS、ALK和HER2等基因突变[14]。而在蛋白合成方面也是相当复杂的过程，其中就有CDC20这个重要细胞周期蛋白参与[15]，CDC20的异常表达可导致错误的有丝分裂，并在KEGG通路中富集的蛋白酶体、同源重组、剪接体、细胞周期等起作用[16]。目前高分辨CT在诊断SSN方面作用有限，多用来监测和引导穿刺活检。根据美国放射学会（American College of Radiology，ACR）发表的第二版肺部影像报告和数据系统（Lung-RADS）[17]对SSN进行风险评估，Robbins H A r等[18]发现通过高分辨CT随访被归类为2类或者3类的SSN的恶性风险被高估约7倍。同时计算机辅助检测与诊断（computeraided diagnosis，CAD）对于肺结节诊断也是热门话题，Firmino等[19]研究发现对于SN，CAD诊断接近90%的准确性[20]，但对于SSN的检出以及鉴别诊断并不是理想的，-300 HU的阈值拥有90%灵敏度和88%的特异度，并不能准确诊断大多数SSN。目前的另一研究热点就是影像组学，邢倩等[21]利用影像组学与CAD的结合可以将SSN与SN区分开；而吴晓璐等[22]进一步利用此类技术预测了SSN的侵袭性，虽然模型预测效能良好，但所入组浸润性腺癌患者占大部分，存在一定偏倚，可能不利于模型推广使用。因此使用一种科学方法对SSN进行管理十分重要，随着技术的革新，CT引导下穿刺活检安全性和诊断效能都不错，目前成为定性诊断SSN的重要手段之一。

2 CT引导下亚实性结节穿刺活检

CT引导下经皮穿刺活检术由Haaga在1976首次报道后，到2011年国际肺癌研究协会首次提出AIS、MIA等概念并推荐在SSN的诊断中使用小活检/细胞学标本诊断。另外对于形态特别可疑的结节，如实性成分增加，或＞8 mm的实性成分，2017年Fleischner协会[23]也建议行PET/CT、活检或切除（证据等级：1B级）。但在2021年Elicker等[24]认为SSN穿刺活检最大的缺点就是阴性预测值较高，尤其对于高度恶性的结节阴性病理结果不能完全排除恶性肿瘤的可能。SSN活检后病理无法精确诊断率为36%。所以推荐对于高危的SSN采取胸腔镜行楔形切除。但这数据中有一部分患者并未行手术取得病理无法计算出实际的阴性预测值。而在另一项研究中，Yamagami等[25]报告了对于pGGN和mGGN精确诊断率分别为73.4%和96.8%。这一研究中也发现靶向穿刺实性成分可以获得更高的精确诊断经验。文颂等[26]对＜2 cm的结节进行18G粗针切割和20G细针抽吸穿刺活检对比发现18G粗针组肿瘤特异性检出率和肿瘤确诊率高于20G细针组，分别为74.2%、70.9%和50.0%、38.9%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。而对于气胸、肺出血等并发症两组数据相仿。另外Song等[27]发现切割针比细针取材后基因检测率分别为91%和72%，差异显著（P＜0.01）。张微等[28]对比了半自动与全自动活检针对肺占位病变的应用发现两种对于诊断的准确率、特异度及灵敏度差异均无统计学意义（P＜0.05），但对于＜3 cm的肺占位性病变更推荐使用半自动活检针，因其气胸和肺出血的风险更小。另外半自动活检针可以在未激发时通过扫描CT确定位置，SSN穿刺时可以精确取材到病灶与周围组织，对后期病理医生区分浸润前病变和浸润性病变起到一定作用。对于SSN穿刺活检最常见的并发症就是气胸，Rothman等[29]对254 名穿刺活检的患者研究发现，术前的肺功能是气胸发生的主要因素，对于肺功能较差患者，术前进行肺功能训练可以明显降低气胸发生率。另外，Cakir等[30]回顾性分析了309例小结节患者活检后气胸的发生率为18.1%（59/309），发现气胸与穿刺胸膜的次数呈正相关。同时在多因素回归分析中发现病变深度和总手术时间是肺实质出血的独立危险因素。但发生严重咯血的发生率其实并不高。Li等[31]人对42例＜10 mm的SSN完成活检后，咯血仅为4.76%（2/42）。多项证明了SSN穿刺活检在CT引导下是安全可靠的，活检组织的病理诊断精确率也有良好表现，在如今临床实践中成为SSN诊断不可或缺的手段。

3 总结与展望

亚实性结节作为一种影像学征象，我们对其病理转归变化更进一步的研究，才能为早期诊断提供足够理论支持。而CT引导下穿刺活检技术在肺部病变的诊断、鉴别诊断及在介入治疗方面已经不可或缺。但亚实性结节穿刺活检还有一定的局限性，有创操作带来的风险使患者具有一定抵触心理，目前该技术联合微波消融后可以有效降低肺出血风险，但费用较高，将其常规广泛应用于临床还言之过早。对于电磁导航技术引导穿刺活检在亚实性结节诊断方面的探索也是潜力巨大。