博士后第8年，她揭示了致命脑癌的“最大秘密”

在著名“分子生物学圣地”——美国冷泉港实验室做博士后的第8年，孙雪琴发表了第一篇《自然》论文。

她的研究揭示了一种1年生存率不到50%、5年生存率锐减为5%的致命癌症，如何用神秘机制突破人体天然抗癌防线。更令人关注的是，她发现的这个关键机制可以通过药物进行干预逆转，未来可能用于修复癌症细胞中受抑制的天然抗癌功能。

多形性胶质母细胞瘤（GBM），是一种最普遍、最致命的原发性脑癌。它不仅凶险得让医生叹气，也神秘得让科学家挠头。而这种肿瘤最大的秘密之一，就是它能逃过著名的“癌变克星”——p53基因的追杀。

可怕的癌细胞，最初是由正常细胞受到损伤后变异而来的。而p53是人體抵御肿瘤的天然防线，当细胞严重受损时，它就会激活细胞潜在的自杀程序——凋亡，让这些潜在的危险细胞死掉而不是“黑化”。因此，几乎所有肿瘤的出现，都伴随着p53基因的突变和失活。

但多形性胶质母细胞瘤是个例外。科学家发现，在超过七成的胶质母细胞瘤里，还保留有正常的p53基因。

“直觉告诉我，在这些胶质母细胞瘤中，一定有一些不为人知的东西，在阻止p53消除肿瘤细胞。”孙雪琴对《中国科学报》说。这就是她过去几年中，一直试图解答的科学问题。

为此，她和同事在30多个癌症细胞系中进行了CRISPR基因编辑筛选，初步的研究结果让她把目光聚焦在“表观遗传调控”上。“表观遗传调控”是指在基因序列本身没有发生变化的情况下，通过DNA甲基化、组蛋白修饰，染色体结构变化等作用，给这些基因“穿靴戴帽”，从而影响它们的功能发挥。

在这个基础上，孙雪琴等人进一步开展筛选，终于锁定了一个含有BRD结构域的特殊蛋白质BRD8。

BRD是一类具有特殊序列和结构的溴结构域，这个大家族里至少有61个成员，其中一些已经被研究得很深入了。溴结构域与多种疾病，包括癌症的发生和发展密切相关。目前已有很多靶向溴结构域的小分子药物正在进行临床试验。然而，这个BRD8的溴结构域对人类而言还相当陌生。

接下来，他们揭示了BRD8在肿瘤形成过程中隐秘的作用机制：在胶质母细胞瘤中，BRD8的溴结构域能和一种特定的组蛋白变体H2AZ结合，让承载特定基因的染色体像线团一样紧缩起来，阻止p53进入并且调控目标基因。

“这种前所未见的机制，就像上了一把锁，把p53拒之门外，让它无法正常发挥作用。”孙雪琴说。更让她欣喜的是，由于表观遗传修饰具有可逆性，这种机制的揭示也为用药物治疗胶质母细胞瘤指明了一条道路。

“我想这篇论文之所以能得到《自然》杂志的青睐，是因为这两点：第一，揭示了一种从未被报道过的新机制；第二，它为人们攻克这种非常凶险、非常难治的癌症，带来新的希望。”孙雪琴说。

“你觉得科研路走得顺利吗？”当听到记者提出这个问题时，孙雪琴短暂迟疑了一下。

一方面，她从武汉大学硕博连读毕业后，来到著名的冷泉港实验室做博士后，科研平台一直非常优越。而她先后遇到的两位导师，都给了她有力的支持。

但另一方面，她在冷泉港做博士后已经7年半了，预计会在满8年时出站。在这期间，她和同样做博士后的丈夫一起养育着两个孩子。这无疑是一段漫长而充满挑战的时光。

“很难简单地说，我到底顺不顺。”她最终平静地答道。

在武汉大学时，她是黄赞教授课题组第一批毕业的博士生之一，全程参与了实验室的建设。如今她在参加求职面试的时候，面对“你第一年如何建立自己的实验室”这个问题，可以非常自信而有条理地回答。

读博士期间，她努力学习各种技术，锻炼出了强大的动手能力。在这项研究中，她之所以能解决许多实验操作上的难题，特别是突破了“BRD8无法用大肠杆菌表达”这个传统瓶颈，也得益于扎实的科研基本功。

在冷泉港做博士后的8年时间，相较于在国内做博士后的多数同龄人，确实有点长。但她说：“在这里，我有机会与不同领域的优秀科学家开展富有成效的合作，获益匪浅。”除了已经发表的这篇《自然》论文外，她还有多项重要工作正在投稿和研究过程中。

这不是一条容易的路，也不是一条可以用“顺利”或者“不顺利”来概括的路。好在孙雪琴回顾过去这些路，发现没有一步是白走的。

她告诉记者，她正在应聘一些顶级科研院所的教授职位，期待能作出更多有影响力的贡献。