原发性肾病综合征患儿出现糖皮质激素性白内障的临床特点研究*

张 楠，姜 乐，孟 艳，赵宜乐△

(1.河北医科大学附属河北省儿童医院药学部，石家庄 050031；2.河北医科大学第二医院科研处，石家庄 050004)

原发性肾病综合征约占小儿时期肾病综合征总数的90%，是儿童常见的泌尿系统疾病。糖皮质激素是原发性肾病综合征的一线治疗方案[1]，而糖皮质激素的治疗用量常超过生理量，在让患儿疾病获得缓解的同时也会给其带来较多不良反应，因此，治疗过程中加强对患儿不良反应的监测尤为重要。本研究对河北省儿童医院收治的38例原发性肾病综合征患儿出现糖皮质激素性白内障的临床特点进行回顾性分析，旨在为临床规范合理地应用糖皮质激素提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

河北省儿童医院2013年9月至2020年6月共收治1 233例原发性肾病综合征患儿，其中38例患儿出现糖皮质激素性白内障，发生率为3.1%。纳入本研究的38例患儿均符合原发性肾病综合征和糖皮质激素性白内障的诊断标准，且在应用糖皮质激素治疗前无白内障、高眼压和青光眼。原发性肾病综合征诊断标准[1]：(1)大量蛋白尿。24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或晨尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0，1周内3次晨尿蛋白定性(+++)～(++++)。(2)低蛋白血症：血清清蛋白低于25 g/L。(3)高脂血症：血清胆固醇高于5.7 mmol/L。(4)不同程度的水肿。以上4项中以(1)和(2)为诊断的必要条件。糖皮质激素性白内障诊断标准[2]：(1)有全身或局部应用糖皮质激素的药物史。(2)常规散瞳裂隙灯显微镜检查，晶状体后极部后囊下呈灰白色颗粒状或纤丝状结构并聚合成密集体(斑)，通常边界清楚，偶尔周围呈浅色晕轮或线样斑纹，可见点彩结晶。(3)常规散瞳行三面镜检查，排除可能导致后囊下混浊的内眼疾病，如葡萄膜炎、巩膜炎、眼外伤等。(4)无糖尿病、低钙抽搐及长期接触放射线等病史。

1.2 方法

采用回顾性分析方法，记录患儿的性别、肾病综合征类型、病理类型、是否合用免疫抑制剂、糖皮质激素给药方案(包括品种、给药时间和给药剂量)、糖皮质激素性白内障的发病年龄、是否合并高眼压或青光眼。

1.3 统计学处理

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。非正态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示。计数资料以频数或百分比表示。

2 结 果

2.1 一般情况

38例糖皮质激素性白内障患儿全部表现为晶状体后囊下混浊，其中男28例，女10例，发病年龄为3～16岁，中位年龄8(6,9)岁。其中，仅出现糖皮质激素性白内障者27例，合并糖皮质激素性高眼压者8例，合并糖皮质激素性青光眼者1例，同时合并糖皮质激素性高眼压和糖皮质激素性青光眼者2例。

2.2 临床及病理类型

38例原发性肾病综合征患儿依据临床表现分型，37例为单纯型，1例为肾炎型；依据治疗效果判断，频复发23例，激素依赖8例，即难治性肾病综合征31例；12例患儿行肾穿刺活检术明确病理类型，其中微小病变8例，局灶节段性肾小球硬化4例。

2.3 免疫抑制剂应用情况

38例患儿中21例在出现糖皮质激素性白内障之前已合用免疫抑制剂，只应用1种免疫抑制剂者7例，先后应用2种免疫抑制剂者9例，先后应用3种免疫抑制剂者4例，先后应用4种免疫抑制剂者1例。其中，咪唑立宾5例，吗替麦考酚酯6例，环孢素6例，环磷酰胺9例，他克莫司15例。

2.4 糖皮质激素应用情况

纳入本研究的38例糖皮质激素性白内障患儿中，糖皮质激素累积给药时间为264～2 931 d，中位时间为1 085(550,1 651)d；糖皮质激素累积剂量(以泼尼松计算)为6 677～32 241 mg/m2，累积中位剂量20 019.5(11 999.0,24 206.0)mg/m2；每日剂量(以泼尼松计算)10～49 mg/m2，日中位剂量为18.5(14,24)mg/m2。

3 讨 论

儿童原发性肾病综合征是一组由多种原因引起的肾小球基底膜通透性增加，导致血浆内大量蛋白质从尿中丢失的临床综合征，其以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿为主要临床特点。糖皮质激素不仅是肾病综合征抗炎和免疫抑制治疗的首选药物，也是诱导尿蛋白消失的最有效药物，糖皮质激素可通过抑制炎性反应、免疫反应、醛固酮和抗利尿激素分泌，影响肾小球基底膜通透性，发挥降低尿蛋白的作用。77.6%～91.0%的儿童原发性肾病综合征对糖皮质激素治疗敏感，但80%～90%的患儿复发，其中25%～43%为频复发或激素依赖[1,3]，因而在肾病综合征中合理、规范地使用糖皮质激素非常有必要。

原发性肾病综合征在临床上易缓解、难治愈，且容易复发。患儿长期应用糖皮质激素治疗时，库欣综合征、眼科疾病、骨密度降低、生长受限等药物不良反应发生率高[4]。更有患儿家长对于糖皮质激素治疗重要性的认识程度不足，过分夸大药物不良反应而自行停药或减量过快，导致病情迁延不愈或复发，不仅使肾病综合征患儿的治疗效果达不到预期目标，反而延长了糖皮质激素的给药时间，进一步增加了不良反应发生的风险。对于频繁复发或激素依赖的患儿，推荐应用免疫抑制剂来维持缓解，以减少糖皮质激素的剂量和不良反应[5]。纳入本研究的38例患儿中，17例在出现糖皮质激素性白内障之前未合用免疫抑制剂，临床应权衡不良反应，优化治疗方案，在遵循循证医学规范化治疗的前提下开展个体化用药，尽可能在消除尿蛋白和降低药物不良反应之间寻求平衡，从而使临床获益最大化的同时风险最小化。

糖皮质激素通过影响细胞黏附分子和调控因子的表达[6]，阻碍晶状体上皮细胞的正常分化，大量分化异常的细胞迁移至后囊膜，进而出现晶状体混浊。有研究表明，波形蛋白大量存在于晶状体细胞中，糖皮质激素受体介导波形蛋白的表达变化，直接影响晶状体上皮细胞的形态和功能，进一步改变晶状体透明度[7]。此外，糖皮质激素还能够抑制钠钾泵功能、改变晶状体蛋白结构，从而促进糖皮质激素性白内障的形成。然而，糖皮质激素性白内障的发病机制至今并不明确，还有待更深入的研究去阐明。

长期应用糖皮质激素治疗的原发性肾病综合征患儿发生糖皮质激素性白内障、糖皮质激素性高眼压和糖皮质激素性青光眼的风险增加[8-9]。与成人比较，儿童更易出现糖皮质激素性白内障[10]，对于发生糖皮质激素性白内障的风险而言，可能无最小安全剂量，但风险具有剂量和时间依赖性[11-12]。糖皮质激素性白内障的发病机制复杂，发生白内障所需要的时间取决于治疗剂量和持续时间，且因人而异。糖皮质激素的作用由生物利用度、磷酸化作用激活受体、激素受体转移进入细胞核及基因表达的抑制/激活等方面的差异所介导[13-14]，涉及基因组和非基因组机制，糖皮质激素受体和糖皮质激素代谢的基因多态性可能是其不良反应在不同个体间存在差异的原因[15]。

原发性肾病综合征患儿应使用达到治疗目标所需的最小剂量且最短持续时间的糖皮质激素[16]，病情缓解后及时减量、停用，长期应用全身性糖皮质激素的患儿应定期进行眼科评估[17]。糖皮质激素性白内障是儿童中常见、通常可治愈的致盲病因，早期发现并及时干预对获得良好的视力结局至关重要。除了将糖皮质激素的暴露量降至最低外，密切监测在临床治疗过程中是必不可少的。加强对患儿家长进行药物不良反应的防治教育，包括糖皮质激素的常见不良反应及应对措施、自我监护的指标、疾病规范治疗的意义及不按医嘱服药的后果等，使患儿家长对疾病和治疗方案有初步的认识，更积极主动地配合临床治疗，提高患儿的用药依从性。

综上所述，原发性肾病综合征患儿长期应用糖皮质激素，发生糖皮质激素性白内障的风险增加，临床应警惕眼部并发症的出现，选择有循证医学证据的最佳用药方案，定期进行眼科评估，加强不良反应防治教育，提高用药依从性，在保证临床疗效的同时尽可能将不良反应降至最低，从而进一步促进临床合理用药。