不同药对及其有效组分治疗结直肠癌的研究概况❋

汪小辉，谢 金，乐音子，颜 帅△

(1.新疆巴音郭楞蒙古自治州人民医院，新疆巴音郭楞蒙古自治州，库尔勒 841000；2.南京中医药大学附属苏州市中医医院，江苏 苏州 215009)

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是目前世界范围内临床常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位居世界第三和第四位，严重影响人们健康和生活质量[1]。据2015年全国肿瘤登记中心数据显示，随着我国经济和社会的高速发展以及饮食生活方式的改变，结直肠癌的总体发病率及死亡率也呈现快速上升趋势[2]。目前临床结直肠癌的治疗以手术切除为主，术前或术后辅以化疗、放疗、生物免疫、中医药等综合治疗，晚期结直肠癌治疗主要以化学治疗为主，但化疗相关副反应严重影响CRC患者在化疗期间的生活质量，从而大大降低CRC患者的化疗完成率和依从性[3]。近年来中医药防治结直肠癌的研究众多，许多中药及其组方中的有效成分已被现代药理学证实，并可直接抑制结直肠癌发生发展的作用[4-6]，已成为CRC综合治疗不可或缺的一部分。药对是两种或三种中药联用产生协同作用或特殊疗效的药物组合，具备方剂的基本功能主治，既是复方的主干也是配伍的基础[7]。故本文通过文献检索法以PubMed、Embase、万方(Wanfang)、中国知网(CNKI)、维普资讯(VIP)全文数据库、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)等数据库中相关发表的文献，中文检索词为“结直肠癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、药对”，检索公式为“(结直肠癌AND药对)OR(大肠癌AND药对)OR(结肠癌AND药对)OR(直肠癌AND药对)”，英文检索词为“colorectal cancer, colorectal carcinoma,colon cancer, rectal cancer, rectum carcinoma, herb pair”，检索公式为“(colon cancer AND herb pair)OR(colon cancer AND herb pair)OR(colorectal carcinoma AND herb pair)OR(rectal cancer AND herb pair)OR(rectum carcinomar AND herb pair)”。检索时限为建库至2021年4月。通过阅读文题和摘要，全文复筛，去除综述、Meta分析文献逐层筛选，得到目标文献。

1 中医对结直肠癌的认识

结直肠癌类属于中医学便血、脏毒、锁肛痔等范畴，大肠属六腑“以通为用，以降为顺”，起居饮食失节，或六淫外侵，或七情内伤，加之正气不足，脾虚失运，毒邪踞之，蕴结于大肠，凝聚成积，结而为肿。临床医家多认为结直肠癌早期以实证为主，湿热痰瘀互结化生癌毒；术后结直肠癌患者余邪未清，气血阴阳虚损，尤其是经过常规辅助放化疗之后的患者多以虚证居多，病标为湿、毒、瘀[8]。

2 中医治疗结直肠癌的常用药对

2.1 黄芪-皂角刺

黄芪-皂角刺是药对中经典的升降补泻药对，中医孟河派传人邓学稼常用的临床验方。该药对中黄芪为补气要药，性温、味甘，归脾、肺经，具有补气固表、托毒排脓、利尿生肌的功效。皂角刺性温、味辛，归肝、胃经，消肿托毒、排脓杀虫；黄芪升提中气，皂角刺行气散血，二药为伍一升一降，相反相成。Wang[9]等通过观察黄芪-皂角刺对结直肠癌患者术后肠道屏障功能的影响，发现黄芪、皂角刺药对可改善肠道屏障通透性、加速肠上皮黏膜细胞修复，降低CRC癌患者尿L/M比值和血浆二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)、D-乳酸、内毒素(endotoxin，ET)和肿瘤坏死性生长因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，缩短肠鸣音恢复时间，推测黄芪-皂角刺药对可能通过抑制超氧离子水平，改善肠黏膜血供和抑制肠道致病菌，减轻炎症反应，从而促进肠蠕动功能治疗肠道屏障损伤，临床推荐剂量黄芪30 g，皂角刺10 g。本研究虽为临床研究但未明确黄芪-皂角刺发挥改善肠道屏障作用的具体物质基础，且肠道屏障包含机械屏障、化学屏障、免疫屏障和微生物屏障，需要结合进一步的体外实验探明黄芪-皂角刺调控肠道屏障的具体作用机制。

2.2 黄芪-白术

黄芪-白术来源于金元医家刘完素《素问病机气宜保命集·泻痢论》中的黄芪白术汤，黄芪为补中益气之良药，白术具有补气健脾、燥湿利水、固表止汗功效。名老中医劳绍贤常用二者配伍治疗结肠炎，研究证明黄芪-白术配伍后及其提取部位的重新组方能够有效减轻UC患者证候及炎性反应[10]。除此之外，对脾胃虚弱型结肠癌还具有独特疗效。结直肠癌是UC最严重的预后之一，结肠炎相关性结肠癌(colitis-associated colon cancer，CAC)在CRC中发病率高。CAC从“炎-不典型增生-癌”序贯演变是肿瘤微环境、各种信号通路、肠道菌群以及其他因素共同作用的结果。白介素-6(interleukin- 6，IL-6)/信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription3，STAT3)通路是炎癌转变进程中重要的通路之一。炎癌转变过程中，IL-6/STAT3通路持续的激活，促使结肠上皮细胞不断损伤、修复、积累，从而发展成为腺瘤[11]。邓颂等[12]基于microRNA测序采用ClariomTMD微阵列检测CAC小鼠中miRNA的差异表达，明确黄芪-白术水煎液抑制miR-31-5p/STAT3通路激活，阻断CAC发生发展；同时研究证明，miR-31-5p可能参与肠上皮细胞及免疫细胞的对话过程，参与结肠黏膜异型发生，其作用机制有待进一步探讨。

2.3 黄芪-莪术

黄芪与莪术作为益气活血法中代表性中药，最早见于《医学衷中参西录》。书中治女科方的理冲汤，临床上二者配伍多用于结直肠癌的治疗[13]。曹子丰等[14]采用鼠源结肠癌CT26.WT细胞构建原位移植瘤小鼠模型，运用奥沙利铂单独以及联合黄芪、莪术粗提物不同剂量作用于结肠癌模型小鼠，结果发现黄芪-白术联合奥沙利铂可显著抑制原位移植瘤体的增大并降低肝转移灶的发生率，不同程度下调小鼠结肠和肝组织中趋化因子受体3(chemokine receptor 3，CXCR3)、趋化因子(C-C 基元)受体6(chemokine (C-C motif) receptor 6 CCR6)mRNA及蛋白表达，其调节趋化因子反应或许是黄芪-莪术抗结肠癌转移的机制。Tan等[15]通过体外实验研究表明，黄芪-莪术可诱导HCT116细胞β-catenin磷酸化，导致趋化因子受体4(CXC-chemokine receptor 4，CXCR4)表达下调，阻断上皮-间质转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)信号通路(下调N-cadherin、Vimentin和E-cadherin蛋白表达)，该机制可能是黄芪-莪术抗结直肠癌转移的潜在作用机制。孙若岚等[16]建立结肠癌原位移植瘤小鼠模型，以除瘤体质量、肿瘤体积、肝转移灶数目及生长转移相关蛋白表达为观察指标，结合主成分和聚类分析得出黄芪-莪术在2:1配比时，显著上调结肠癌小鼠肿瘤组织中HMG盒蛋白1(HMG box-containing protein 1，HBP1)蛋白、肝脏组织中E-cadherin蛋白表达，下调肿瘤组织中核抗原(antigen Ki-67，Ki67)和甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)表达，抗结肠癌综合效果更优。上述研究为临床更有效应用黄芪-莪术治疗结肠癌提供依据，为经典药对的进一步开发提供思路。

2.4 人参-茯苓

人参-茯苓药对来源于宋代《太平惠民和剂局方》所载的四君子汤，贵州省名中医符中柱常用该药对广泛治疗结直肠癌术后放化疗。人参始载于《神农本草经》，主补五脏、安精神、定魂魄、除邪气等功效，临床多被用于抗肿瘤、抗衰老、抗疲劳、调节免疫力及抗菌等[17]。茯苓始载于《神农本草经》，具有利水渗湿、健脾宁心等功效，同时具有利尿、抗氧化、抑菌、抗炎、抗肿瘤、美白、降血脂、抗癫痫及免疫调节等药理作用[18]。两者合用共筑益气补血、补益脾胃功效，对结直肠癌后期脾胃气虚型患者临床疗效显著。周小英等[19]通过生物信息分析获取人参-茯苓药对治疗结直肠癌的潜在靶点基因，构建人参-茯苓活性成分-靶点网络，预测人参、茯苓药对治疗结直肠癌的潜在机制。通过对核心靶点基因进行GO分析和KEGG分析得出，人参-茯苓药对可能通过干预TNF、前列腺素内过氧化物合成酶2(prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2)、载脂蛋白(apolipoprotein e，Apo E)、B细胞κ轻肽基因增强子核因子1(nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 1，NFKB1)等靶基因，调控癌症、炎症相关信号通路，Toll样受体(toll-like receptors，TLR)信号通路、PI3K/Akt信号通路、核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信号通路等，从而通过调控细胞凋亡和炎症反应来防治结直肠癌。同时该研究中结直肠癌患者的基因数据芯片获信息和数据计算方法有限，仍需后期大样本的临床与基础实验的进一步验证。

2.5 白花蛇舌草-半枝莲

中医临床工作中白花蛇舌草-半枝莲被广泛应用各系统恶性肿瘤治疗。齐元富临床常用白花蛇舌草-半枝莲相伍全草入药，取其清热解毒、活血化瘀、利湿消肿之效，治疗热毒瘀阻型大肠癌效如桴鼓[20]。

2.5.1 体外实验 王单单等[21]通过网络药理学技术研究白花蛇舌草-半枝莲药对治疗大肠癌的物质基础和作用机制，发现白花蛇舌草-半枝莲中活性成分可能通过磷酸化蛋白激酶(rac-alpha serine/threonine-protein kinase，AKT1)、肿瘤蛋白p53(tumor Protein p53，TP53)、基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)靶点调节结直肠癌、P53信号通路、凋亡等多条信号通路治疗大肠癌。针对药对白花蛇舌草-半枝莲抗肿瘤活性模式简单，包萨如拉等[22]探讨白花蛇舌草-半枝莲药对组分对结肠腺癌Lovo细胞增殖、侵袭、迁移和凋亡的影响及作用机制。化学萃取后的药对中主要含有对羟基苯乙酮、野黄芩苷、木犀草素和芹菜素4种化合物，与对照组比较，白花蛇舌草-半枝莲低、中、高剂量组细胞增殖抑制率升高，G1期肿瘤细胞比例增加，细胞凋亡指数增高，侵袭细胞数和划痕闭合率明显减小，细胞磷酸化信号衔接分子(grb2-associated binder，Gab1)、血管内皮细胞生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2)、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B， Akt)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、bcl-2B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Blc-2)蛋白表达降低，BCL2-associated X蛋白(bcl2-associated X，Bax)表达升高，且存在剂量依赖性。上述研究表明，白花蛇舌草-半枝莲药对组分可抑制结肠腺癌Lovo细胞的增殖，降低其迁移和侵袭能力，诱导细胞凋亡，其机制可能与阻滞结肠癌细胞周期，抑制Gab1/VEGFR-2/PI3K/Akt信号通路活化有关。

2.5.2 体内实验 当代全国名老中医熊墨年主张“益气清毒法”治疗CRC，即方用四君子汤加味，大量配伍白花蛇舌草-半枝莲，以期祛邪而不伤正，联合华蟾素注射液或斑蝥酸钠维生素等综合老年晚期结直肠癌，对不能耐受化疗的CRC老年患者尤为适宜[23]。

综上所述，白花蛇舌草、半枝莲以其生理活性的多样性、复杂性和高效性而受到诸多肿瘤研究者的青睐，但目前对白花蛇舌草-半枝莲配伍研究较为薄弱，仅仅停留在配伍后简单的成分和药效研究层面上，对配伍前后的吸收、分布、代谢、排泄过程亟需深入研究。

2.6 黄连-吴茱萸

吴茱萸首载于《神农本草经》，吴茱萸之毒主要责之于其辛热之性。现代研究已知，吴茱萸主要毒性成分为挥发油和生物碱，具有肝毒性、肾毒性、遗传毒性和神经系统毒性[24]，故历代医家在应用吴茱萸时常选苦寒泻火药制约，且吴茱萸的用量不超过黄连。见于甘露散(《圣济总录》卷三十四，吴茱萸、黄连配伍比例为1:2)；左金丸(《丹溪心法》卷一，配伍比例为1:6或1:12)；戊己丸(《朱氏集验方》卷六，配伍比例为1:1)；赤龙丹(《幼幼新书》卷二十九，配伍比例为1:1)[25]。

2.6.1 体外实验 钱平等[26]评价黄连-吴茱萸70%乙醇提取物的正丁醇溶性部分分离的生物碱对人结肠腺癌细胞系Caco-2细胞的抑制活性，MTT实验结果表明吴茱萸次碱、吴茱萸碱和原小檗碱类生物碱黄连碱可显著抑制Caco-2细胞增殖活性，可能是在结肠局部发挥抗肿瘤的主要有效成分。DNA甲基化转移酶(dna methyltransferase，Dnmt)催化DNA甲基化的主要酶类，是引起细胞癌变的第一步。

2.6.2 体内实验 Huang等[27]以HCT-116细胞和裸鼠异位移植肿瘤为研究对象，系统探讨黄连中的黄连碱的抗肿瘤活性。研究结果表明，黄连碱通过诱导G1期细胞周期阻滞抑制HCT-116细胞增殖，诱导含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)依赖性凋亡；雄性BALB/c裸鼠结果证实，口服高剂量黄连碱(150mg/kg)可能通过抑制(extracellular signal-regulated kinase，RAS-ERK)结肠癌生长，降低结肠癌转移风险。然而由于动物模型的局限性，黄连碱抑制肺转移机制及治疗效果尚不清楚，科学假设还需要进一步研究。综上，小檗碱和吴茱萸碱的联用具有较高的抗癌活性，同时还能降低化疗引起不可避免的副作用。

2.7 地榆-槐花

地榆始载于《神农本草经》，具有凉血止血、解毒敛疮的功效。槐花凉血止血，清肝泻火，两药合用共奏清热凉血润肠之功效，为临床治疗痔血、血痢等肠道疾病的经典药对。曾浩涛等[28]采用现代分析化学和药物化学技术手段，设计地榆-槐花不同配伍比，以其中总黄酮、总鞣质、高效液相色谱法(high performance liquid chromatography，HPLC)指纹图谱以及对二苯代苦味酰肼(diphenyl bitter hydrazide，DPPH)自由基的清除率为评价指标，优选药对地榆-槐花的最佳配伍比。

2.8 其他药对

广东省中医院林丽珠[29]治疗结直肠癌的临床善用以下药对如土鳖虫-桃仁，党参-白术、柴胡-白芍、白芷-牡丹皮等以其增效减毒，取得显著的疗效。舒琦瑾[30]治疗大肠癌早期常选用虎杖根-藤梨根和茯苓-白术以祛瘀解毒、祛湿化痰，大肠癌肝转移患者多选用地鳖虫-桃仁以通络活血，晚期大肠癌患者在根治手术或者放化疗和免疫靶向治后多选用肉豆蔻-补骨脂以补肾壮阳，健脾止泻，总体以“调和气血”为大法，疗效确切。

3 结语

结直肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，其发病机制复杂，药对作为中医药治疗中独特的方式，具有短小精炼、便于识记、效果显著等特点，在中医临床治疗中发挥着举足轻重的作用。通过梳理文献发现，药对治疗结直肠癌治法侧重益气扶正、清热解毒和活血化瘀，疏肝理气相关的药对临床研究较少，多数集中在药对配伍比例、药理、活性成分代谢研究，对药对与机体之间的互作研究涉及较少。在今后药对防治结直肠癌基础研究中，可运用基因组学、蛋白组学、代谢组学、转录组学等手段挖掘结直肠癌证型的发病机制，结合网络药理学评价，揭示药对的配伍规律并预测相关通路和靶点，探讨不同药对配伍协同增效防治结直肠癌的潜在作用机制，以期为研发防治精准靶向治疗药物提供理论依据。