绝经后激素分泌改变引起脂代谢异常及运动干预对脂代谢异常调节的研究进展

段倩，张培珍

当今社会医学技术的持续发展使人类预期寿命不断延长。相关数据表明我国女性的预期寿命已达79岁，预期寿命的延长预示着绝经期的延长，我国目前约1.3亿女性处于围绝经期，预计2030年将达2.8亿，其平均绝经年龄为 48～52 岁，既往研究表明绝经后女性患心血管病（CVD）的风险升高[1]。脂代谢异常是引发CVD的危险因素之一，还可诱发肥胖、非酒精性脂肪肝及动脉粥样硬化等问题[2]。研究表明，绝经后脂代谢异常多由绝经前后体内雌激素如雌二醇（E2）分泌水平变化所致。近年来多项研究发现绝经前后促卵泡激素（FSH）分泌水平的改变也能造成绝经后脂代谢异常[3]。运动疗法能提高机体氧化利用脂肪酸的能力，促进脂代谢，降低循环血脂，改善体脂含量，是解决绝经后女性血脂代谢异常的有效途径[4]。因此根据绝经后女性脂代谢的变化，科学合理地结合运动方式、强度、频率和时间四个要素，形成个性化运动方案，可以起到有效改善绝经后女性血脂水平、降低CVD发病率的效果[5]。本文总结了既往对绝经后女性体内E2和FSH分泌水平的变化情况及二者与脂代谢间联系的研究，并通过阐述既往针对脂代谢异常进行的运动干预研究，探讨运动对绝经后女性脂代谢异常的改善效果，推测可能的生理机制，为未来进一步探究运动预防和治疗绝经后女性脂代谢异常提供新思路。

1 本文文献检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、中国知网（CNKI）数据库，检索时间设定为2010年1月至2021年12月，中文检索词包括“绝经后”“激素”“脂代谢”“运动”等，英文检索词包括“menopause”“hormones”“lipid metabolism”“exercise”“training”等。纳入标准：含绝经后激素分泌变化模式、对脂代谢的影响及机制、运动干预的结果及机制的综述、Meta分析、临床研究等方面的文献，本研究主题中的部分经典文献可因其强相关性而放宽其发表时间予以纳入。排除标准：排除相关性低、重复性文章及无法获得全文的文献。

2 E2分泌水平变化及其对脂代谢的影响

2.1 女性绝经前后E2分泌水平变化情况 E2是一类具有广泛生物活性的类固醇激素，女性绝经前体内E2主要来源于卵巢分泌，绝经后卵巢功能衰退导致E2急剧减少，此时体内E2主要来源于一些非性腺组织和细胞。有证据显示，育龄期女性血清E2为100～250 pg/ml，绝经后女性则下降至10 pg/ml[6]。虽然其余部位合成的E2不能轻易忽略，但由于卵巢是女性体内E2的主要来源，因此随着卵巢功能的衰退、绝经期的到来，E2在女性体内水平整体仍呈快速下降趋势。

有研究表明，并非所有女性的E2水平在末次月经前后均为线性下降，而是存在4种不同的下降趋势：缓慢下降（26.9%）、平缓（28.6%）、升高/缓慢下降（13.1%）和升高/急剧下降（31.5%）[7]，其中，体质指数（BMI）、种族/民族均会影响绝经过渡期中的E2的变化轨迹。另外，E2水平的变化程度和部位相关，外周静脉血与卵巢静脉血中E2的下降幅度并不相同[8]。该研究显示，绝经后早期组（绝经<10年）外周静脉血和卵巢静脉血中的E2分别为9.9 pg/ml、31.0 pg/ml；绝经后晚期组（绝经10年以上）则分别为9.8 pg/ml、20.2 pg/ml；随着绝经时间的延长，外周静脉血的E2水平变化并不明显，且与年龄、绝经持续时间均无显著相关性；卵巢静脉血E2水平下降明显，且与年龄（r=-0.349）、绝经时间（r=-0.441）呈显著负相关。综上所述，绝经后E2水平的改变与BMI、民族/种族及合成部位等多个因素有关。

2.2 女性绝经后血脂异常与E2水平的相关性及作用机制

2.2.1 绝经后血脂异常与E2水平的相关性MARUOKA等[8]研究发现，卵巢静脉血中E2水平与高密度脂蛋白（HDL）呈正相关（r=0.343），与低密度脂蛋白/HDL比值呈负相关（r=-0.417），而在外周静脉血中并未显示相关性，提示绝经后女性脂代谢异常问题与卵巢E2水平有关；对101 例健康绝经后女性的E2水平、肥胖和包括胰岛素抵抗在内的心脏代谢风险变量之间的关系进行探究，发现E2与极低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白TG水平呈正相关（r=0.31～0.24，P<0.02），与高密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关（r=0.36～0.20，P<0.02）[9]。但蒋晨晨等[10]对苏州市608 例绝经超过1年的女性进行横断面研究发现，E2和血脂水平之间无关（P>0.05），研究结果不同的原因可能与人群选择存在偏倚及样本量差异有关。

2.2.2 绝经后E2变化引发脂代谢异常的作用机制 E2变化引发脂代谢异常的作用机制尚未完全阐明，目前主要认为有三方面原因。

2.2.2.1 E2可调节能量摄入 （1）E2可调节能量摄入类型。研究发现，饱和脂肪和胆固醇摄入量在绝经后几年明显增加，如蛋白质、膳食纤维等对饱腹感和体质量调节很重要的营养物质的摄入量则随着绝经而减少[11]。（2）E2可调节能量摄入量。一项观察不同下丘脑神经元介导E2对能量稳态影响的研究显示，分别去除雌鼠的脑特异性ERα、下丘脑类固醇生成因子1（SF-1）神经元ERα、下丘脑阿黑皮素原（POMC）神经元ERα及同时去掉SF-1和POMC神经元ERα组合会导致不同的能量摄入和代谢结果，因此E2能直接作用于下丘脑的不同神经元，通过不同途径调节能量平衡[12]。另有研究显示，摘除卵巢的KIKO（ERα基因敲入/敲除）雌鼠的体质量和体脂减少在一定程度上可通过减少能量摄入和摄食频率实现[13]。上述研究表明E2的脂解作用主要是通过ERα介导的。

2.2.2.2 E2参与多个组织脂代谢 （1）参与脂肪组织代谢。在中枢神经系统，E2通过腹内侧核的ERα激活交感神经系统，增加产热[14]。此外，E2还能通过调节骨髓源性脂肪细胞的数量影响绝经后女性脂肪的再分布，使机体内脏脂肪改变，造成更年期体型的变化[15]。（2）参与肝脏代谢。FU等[16]发现，E2缺乏时小鼠肝脂肪变性明显，生脂基因表达增加，肝脏水通道蛋白7（AQP7）表达降低，而对卵巢切除小鼠进行E2治疗后AQP7表达又增强，提示AQP7与低水平E2诱导的肝脏脂肪变性有关。（3）参与骨骼肌代谢。对OVX大鼠术3周利用脂肪酸和磷酸甘油两种底物的能力均降低，提示短期线粒体脂质利用功能障碍可能是体质量增加的潜在机制[17]。

2.2.2.3 E2可调节能量消耗 研究发现，随着年龄的增长，一般人的24 h能量消耗和睡眠能量消耗均明显减少，但绝经后女性睡眠能量消耗减少得更多，约为绝经前对照组的1.5倍（-7.9% 与 -5.3%），表明E2缺乏会导致EE减少[11]。可能原因有：（1）能量消耗相关基因表达减少。小鼠卵巢切除术后2～4周内，参与能量消耗的核受体和辅助因子的表达均降低，合成脂肪酸和TG的相关酶表达降低，这些基因表达的变化情况与OVX小鼠的肥胖表型一致[18]。（2）骨骼肌流失加快。女性绝经后肌肉力量和质量下降，肌少症的发病率迅速增加[19]，致使与年龄相关的基础代谢率（BMR）由于去脂体质量（FFM）的减少而降低[20]。尽管肌少症的发生与绝经状态之间的因果关系仍存在争议，但普遍认为自然绝经与FFM或骨骼肌的加速丢失有关，而安静状态和体力活动的能量消耗也会因此减少，这些变化预示着能量代谢的改变[21]。

综上所述，绝经后女性体内E2水平变化对脂代谢影响的机制较为复杂，一些研究尚处于动物实验阶段，缺乏有力证据的支持，但也表明绝经后女性脂代谢异常问题的作用机制并不是唯一的、单方面的，而很有可能是多个机制共同作用的结果。

3 FSH分泌水平变化及其对脂代谢的影响

3.1 女性绝经前后FSH分泌水平变化情况 促性腺细胞在垂体中合成FSH，该激素通过与其受体结合并相互作用，在控制性腺功能和生殖中起关键作用，除生育外，FSH还作用于脂肪细胞，而脂肪细胞是脂联素和瘦素的主要来源，与胰岛素抵抗有关[22]。LENTON等[23]发现FSH 水平随女性年龄的增长而逐年升高，40～41岁时升高尤其明显。但有研究显示FSH水平并不随年龄增长而呈线性增长，其在绝经过渡期的上升幅度较大。美国一项研究发现FSH水平变化存在轻度（10.6%）、中度（48.7%）和重度（41.7%）3种升高模式，其中肥胖会增加所有种族/民族FSH轻度升高的可能性，体质量正常时，白人和非裔美国女性出现FSH重度升高，中国/日本女性则为重度或中等升高，提示在绝经过渡期的女性中，FSH的变化轨迹并不一致[7]。FORSLUND等[24]对患有多囊卵巢综合征的女性间隔11年后再次测量发现，其FSH水平较年龄匹配的对照组低且没有随时间而变化。因此现有研究表明，FSH水平可能受到种族、体质量、年龄以及人群健康状况等因素的影响，在绝经过渡期及绝经后的变化并不呈单一模式。

3.2 女性绝经后血脂异常与FSH水平的相关性及作用机制

3.2.1 绝经后血脂异常与FSH水平的相关性 随着对绝经后女性脂代谢异常认识的深入研究发现，在健康女性中，FSH与BMI、脂联素、瘦素/脂联素比值（L/A）（P<0.000 1）等显著相关，表明FSH能够影响总体质量和脂肪量，尤其是绝经期间[22]。因此研究者对绝经后女性脂代谢问题的研究不再局限于E2水平，也开始探索FSH水平如何影响绝经后女性脂代谢异常。ZHANG等[25]的研究显示，围绝经期女性代谢综合征（MetS）的患病率明显高于绝经前女性（49.19% 与35.71%，P=0.023）；进一步根据FSH三分位数分组发现，与最低三分位数的女性相比，最高三分位数组的腰围、血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等水平较高，且高三酰甘油血症、高血压和MetS的患病率也较高，FSH水平升高似乎是围绝经期女性Mets的危险因素。SONG等[26]研究发现，FSH水平较高（基线≥ 78.3 U/L）的绝经后女性血清TC和LDL-C水平高于FSH水平为40～78.3 u/L的女性（P<0.01）。SERVIENTE等[27]发现绝经后女性FSH与TC（P=0.001）和LDL-C （P=0.01）呈线性正相关。王宁等[28]的研究则显示：与高水平FSH（≥ 57.6 U/L）组比较，低水平FSH（<57.6 U/L）组的TG水平更高、HDL-C水平更低，但FSH水平与TC和LDL-C水平变化无明显相关性，这与WANG等[29]的研究结果一致。与以上研究均不同，GAO等[30]研究发现，与FSH最高四分位组相比，FSH最低四分位组的BMI、TG和E2较高，但HDL较低（P<0.05），FSH四分位数的增加与代谢因子异常水平的发生率显著降低相关（P<0.05），表明低FSH是绝经后女性代谢综合征的危险因素。WU等[31]发现高龄〔（82±4）岁〕绝经后女性基线FSH水平与体脂变化之间没有关联，提示可能受到年龄的限制。上述研究从不同角度揭示了FSH对绝经后女性脂代谢的作用，但研究结果有待于更进一步的系统研究。

3.2.2 绝经后FSH变化引发脂代谢异常的作用机制与E2相比，探究FSH水平变化导致绝经后女性脂代谢异常的人体研究偏少，以动物实验为主。研究显示，促卵泡激素受体（FSHRs）存在于小鼠胆管细胞和鸡脂肪细胞的表面，提示它们可能调节胆管细胞增殖和脂肪组织中的脂质合成[26]。一项针对绝经后OVX小鼠的研究检测了实验鼠肝脏脂质代谢的关键因子低密度脂蛋白受体（LDLR）、羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMGCR）和胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1），其中肝脏中的LDLRs决定LDL-C的转换率，从而调节血浆LDL浓度；HMGCR是胆固醇合成途径中关键的限速酶，而CYP7A1催化胆固醇分解代谢的第一步。结果发现在人肝癌HepG2细胞中，FSH以剂量和时间依赖性方式抑制LDLR的表达，该结果表明，FSH参与肝脏LDL-C代谢，血清FSH水平升高可能通过抑制肝组织中LDLR的表达来减慢LDL-C的降解，从而提高血清LDL-C水平，增加CVD的发生率[26]。有研究表明，FSH通过Gai/Ca2+/CREB（环磷酸腺苷反应元件结合蛋白）通路调节衰老过程中脂肪的积累和分布。在体外，高FSH水平可能通过上调CREB、触发PPARγ和募集其他关键酶来促进衰老过程中脂肪的积累，从而导致脂肪细胞中脂质生物合成的增加[32]。因人类动态激素周期非常复杂，很难研究高FSH水平和绝经后女性脂代谢之间的直接联系，因此研究多以雌鼠等动物为对象模拟激素状态的变化，以此作为模型来推断人类FSH和脂质代谢之间的联系。但据此得出的研究结果无法直接应用于人体，仍需要大样本、多维度研究验证。

4 运动对绝经后女性脂代谢异常的调控作用

4.1 不同运动方式对绝经后女性脂代谢异常的调控作用 有氧运动包含不同方式的步行、慢跑等方面。波兰研究者对健康绝经后女性（n=20）完成为期12周、每周3次×60 min的北欧步行训练后发现，与对照组（n=19）相比，步行训练组体质量、BMI、脂肪重显著降低（P<0.05），空腹血糖FBG、TG、TC、HDL-C、LDL-C没有明显变化[33]。为期10周的北欧步行和普拉提运动大样本对比研究显示，虽然两组各项指标与基线对比均有改变，但是北欧步行组TC（10.4%）、非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C，16.7%）、LDL-C（12.8%）和TG（10.6%）降低，HDL-C（9.6%）升高[34]。探讨上坡步行对绝经后女性影响的研究显示，每周3次60 min强度为50%～60%最大摄氧量的步行运动持续6周后，TG降低、HDL-C升高，提示中等强度的步行可能是绝经后女性理想的运动方式，可以诱导代谢健康指标发生积极变化[35]。FRIEDENREICH等[36]研究显示，1年的有氧运动〔运动强度为50%～80%储备心率（HR），3～5次/周，15～45 min/次〕可使绝经后女性的体质量、腰臀围、体成分等多个与脂代谢相关的指标显著改善。

抗阻训练（RT）对绝经后女性脂代谢也有积极的改善作用。将未接受激素替代治疗的绝经后肥胖女性〔BMI=（32.7±0.8）kg/m2〕随机分为对照组和运动组，运动组每周3天进行10个部位的全身RT〔8最大反复次数（RM），3组〕，12周后其TC、LDL-C和非 HDL-C均低于对照组（P<0.05）[37]。WARD等[38]研究显示，与绝经后静坐少动女性相比，RT组的TC、LDL-C和 非HDL-C在干预（15周，1～3周：15～20 RM×2组；4～15周：8～12 RM×2组）后降低。以上研究支持RT可能是绝经后女性的有益干预方式。但MARQUES等[39]的研究发现绝经后女性经8个月RT（10～12 RM，2组）后，尽管脂质和脂蛋白相关变量倾向于有利的改变，但血浆TG、TC、LDL-C、HDL-C水平的变化无统计学意义，提示该强度和持续时间下的训练可能不足以引起血脂浓度的显著改变。也有研究显示，个体在RT后HDL-C、TC和TG的反应有很大的差异，因此需进一步研究阐明RT反应异质性的机制[40]。

有氧和抗阻联合训练、高强度间歇训练也可不同程度改善绝经后女性的血脂状况。与SED组相比，进行为期1年每周3次的组合RT（10～15 RM，3组，20 min）和有氧运动（50%～60%储备HR，30 min）训练的绝经后女性LDL-C和体脂率明显降低（P<0.05）[41]。经16周、27 min/d的力量训练（12～15 RM，3～4组）并联合30 min的有氧训练后，单纯有氧训练组和联合训练组的腹部脂肪减少，FFM增加，单纯有氧训练组的TC/HDL-C比值降低，联合训练组的HDL-C水平升高，体脂率降低[42]。MANDRUP等[43]对健康、非肥胖的绝经前晚期女性和绝经后早期女性每周进行3次持续约1 h的高强度间歇训练，3个月后 TG、LDL-C以及TG/HDL-C比值均显著降低（P<0.01）。

多数研究显示，有氧、抗阻、有氧和抗阻联合训练、高强度间歇训练、手球运动、水中运动等不同方式的运动均会对绝经后女性的脂代谢产生相对积极的影响，也有少数研究结果呈阴性，研究结果有差异可能与运动时间、类型、强度、总训练量及人群特征不同有关。

4.2 运动改善绝经后女性脂代谢异常的机制 有关运动改善绝经后女性脂代谢异常机制的研究目前主要集中于以下几方面。

4.2.1 运动改善体内多个组织中E2和FSH的分泌研究表明除卵巢外，骨骼肌等组织中也有E2代谢的相关酶，具有合成E2的能力，适宜的运动可以提高绝经期女性骨骼肌内E2水平，进而影响糖脂代谢及肌肉合成[44]。一项针对老年（70～80岁）女性、为期12周的有氧和抗阻联合训练（运动强度为40%～70%储备HR，3次/周）显示，运动组E2水平较对照组显著升高（P<0.05）[45]。陈金鳌等[46]发现24周干预结束后有氧运动组和抗阻运动组血清E2的增加幅度和FSH的降低幅度明显大于对照组和健身气功组，表明相同周期的不同运动方式对上述两种激素水平的影响不尽相同。赵雪梅等[47]将180例患更年期综合征女性分组进行不同强度的有氧运动，结果显示3～5次/周，每次持续30～35 min高强度有氧运动（运动时HR 135～155次/min）16周 后，E2水 平 由（45.67±8.80）ng/L提 高 到（55.60±13.05）ng/L（P<0.05），中等强度（运动时HR 111～134次/ min）和低强度（运动时HR 90～110次/ min）有氧运动后E2水平无显著性变化，而且这3个强度运动组的FSH水平均未出现显著性变化，提示运动强度也可能是影响E2和FSH变化的因素。

4.2.2 运动激活雌激素受体和ERE E2主要通过与组织受体结合发挥生物学作用，雌激素受体分为两种，一种是雌激素核受体，主要分为ERα和ERβ；另一种为雌激素膜受体；根据是否依赖基因调节，雌激素受体的通路效应可分为“非基因组效应”和“基因组效应”，其中雌激素核受体通路主要将雌激素转移到细胞核中，与靶基因启动区内的RER结合后激活转录，进而影响靶组织，该方式称为“基因组效应”[44]。ERE的激活通过E2和肌肉收缩两种途径介导，运动主要通过第二种方式增加骨骼肌中ERE活性，因此，运动可以通过激活雌激素相关受体和ERE从而部分补偿绝经后女性E2的丢失，进而改善脂代谢[48]。HAO等[49]研究显示，跑台运动可显著逆转OVX大鼠血清E2、HDL-C/TC比值以及肝脏和腹部脂肪堆积，但是运动对OVX大鼠和假手术大鼠肝脏ERα表达的调节需要有生理水平的E2才能发挥作用，提示运动诱导的肝脏ERα表达增加与血清E2含量相关。

4.2.3 其他机制 （1）运动可增加绝经后女性血液中鸢尾素的浓度，导致米色（brite）脂肪细胞发生褐变。研究显示，有氧运动会增加绝经后女性血液中鸢尾素的浓度，刺激刺激白色脂肪组织的褐变和解偶联蛋白1的表达，从而增加能量消耗并激活脂质和葡萄糖代谢以对抗肥胖和代谢综合征[50]。（2）运动可增加绝经后女性的高分子量脂联素水平，促进脂肪酸氧化。KELLY等[51]研究显示，经过7 d的高强度（85% HRmax）运动后，肥胖女性（55±3岁）的高分子量脂联素浓度显著增加，胰岛素抵抗得到改善，且运动后高分子量脂联素浓度的增加与脂质氧化的增加显著相关。（3）运动可增强成纤维细胞生长因子21（FGF-21）的表达，调节脂肪代谢[52]。（4）运动可提高LPL活性，促进TG分解代谢[53]。

运动改善绝经后女性脂代谢异常的机制较为复杂，涉及E2和FSH的分泌改善、雌激素受体和ERE的激活、脂质代谢酶及鸢尾素、高分子量脂联素、FGF-21水平变化等，因而仍在进一步研究中。

5 小结

综上所述，因激素水平改变引起的脂代谢异常问题引发了肥胖、心血管病等问题，困扰着众多绝经后女性，不但危害女性身心健康，且严重影响了生活质量。本文总结了女性绝经后与脂代谢相关的E2、FSH分泌的变化及其引起脂代谢异常的机制，归纳了不同运动方式对绝经后女性脂代谢异常的干预效果及调控机制，发现女性绝经前后E2、FSH水平的变化并不呈单一模式，而是与民族/种族、体质量、年龄及健康状况等多个因素有关，不能对其模式简单地统一化；有氧、抗阻、有氧和抗阻联合训练、高强度间歇训练、手球运动、水中运动等不同方式的运动都会对绝经后女性的脂代谢产生相对积极的影响，通过改善体内多个组织中E2和FSH的分泌，激活雌激素受体和ERE，改善脂质代谢酶活性，升高鸢尾素与高分子量脂联素浓度，增强FGF-21的表达变化等机制实现。

作者贡献：段倩、张培珍进行文章的构思与设计；段倩负责文献/资料收集、论文撰写；张培珍负责文章的可行性分析、论文修订、质量控制及审校、监督管理。本文无利益冲突。