SENP1与恶性肿瘤相关性的研究进展

梁亚奇，段 彤 综述，徐芹芹审校

(1.青海大学研究生院，西宁 810016；2.青海省人民医院肿瘤内科，西宁 810007)

肿瘤是由多种因素导致人类细胞异常增殖转化生成的新生物。目前恶性肿瘤仍是一种难以治愈的疾病[1]，也是目前国人的主要死亡原因[2]。进一步研究肿瘤的发生、发展机制并发展新的治疗手段，仍是急需解决的重大问题。伴随着肿瘤治疗方法的不断进步，肿瘤的治愈率和生存率也在不断提高。肿瘤的治疗方法包括手术、放射、化学、内分泌、免疫及分子靶向治疗等，也可使用多种方法联合，从而得到最优治疗效果[3-4]。

分子靶向治疗指使用药物或其他物质靶向特定分子，阻止肿瘤细胞生长扩散。目前分子靶向疗法在治疗肿瘤方面取得明显成功，如非小细胞肺癌、肝癌等[5-6]。该治疗方法只对特定生物标记物阳性的肿瘤患者有效，故存在局限性。因此，进一步探索新的治疗靶点和治疗方法依然是肿瘤治疗的发展方向。

在各种因素共同作用下导致驱动基因的突变和信号通路的异常激活是肿瘤发生及靶向治疗耐药的关键因素。目前，肿瘤靶向治疗的相关靶点多为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)、细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)等[7]。除各种驱动基因外，蛋白翻译后修饰改变也可能与驱动分子突变和信号异常激活相关。类泛素蛋白修饰分子(small ubiquitin-like modifier,SUMO)是一类小泛素样蛋白修饰物，蛋白SUMO化修饰是维持底物蛋白稳态的重要方式，对蛋白-蛋白之间的相互作用、亚细胞定位、基因转录的活性及靶蛋白的稳定性等具有重要的调节作用[8-10]。SUMO特异性蛋白酶1(SUMO-specific protease 1,SENP1)是SUMO化和去SUMO化过程中所需的关键蛋白酶。SUMO化蛋白在SENP1的作用下能迅速去SUMO化并导致功能改变，从而影响细胞周期、细胞增殖和凋亡状态[11]。SENP家族中，SENP1是研究最深入并与肿瘤密切相关的去SUMO化酶[12]。本文就SENP1在肿瘤发生、发展过程中的相关研究进展做一阐述。

1 SENP1与肿瘤缺氧微环境

实体肿瘤细胞都处于缺氧微环境中。缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)作为主要的缺氧诱导因子，在众多肿瘤的发生、发展过程中起主要作用。已有研究证明SENP1受HIF-1α调控，且SENP1调控HIF-1α的SUMO化，二者之间存在正反馈环[13]。SENP1还可通过诱导HIF-1α去SUMO化和SENP1/HIF-1α正反馈环来促进缺氧诱导的癌症干性[14]。

SENP1可在缺氧条件下调节HIF-1α参与调控众多通路，包括最近发现在肝癌中调控丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)通路及在套细胞淋巴瘤中调控JAK-STAT5通路[15-16]。肾母细胞瘤中SENP1可通过增加HIF-1α的SUMO化，使锡钙蛋白-1表达上调，进而上调细胞周期蛋白E1水平，从而加速肾母细胞瘤进展[17]。在乳腺癌中，缺氧环境可上调封闭蛋白6(recombinant claudin 6,CLDN6)的表达，抑制HIF-1α来减少肿瘤转移；CLDN6通过与细胞质中的β连环蛋白结合并保留β连环蛋白进而阻断其核易位，使SENP1表达下调，抑制HIF-1α去SUMO化从而抑制HIF-1α的积累，进而抑制乳腺癌细胞的侵袭和迁移[8]。此外，在结肠癌的伊立替康耐药试验、骨肉瘤、前列腺癌中，均发现SENP1参与调节HIF-1α表达从而影响肿瘤进展[8-9,18]。

SENP1可通过调节HIF-1α的稳定性及活性来调节HIF-1α上下游基因表达水平，从而影响癌细胞的血管生成、增殖、凋亡、转移、耐药等多种生物学功能。越来越多的研究确定了肿瘤缺氧微环境影响SENP1/HIF-1α相互作用，这为肿瘤治疗提供了新策略。

2 SENP1与肿瘤转移

肿瘤转移机制是治愈肿瘤的限制因素。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)表达是肿瘤转移的主要分子基础之一，MMP可在转录水平上靶向降解多种细胞外基质蛋白，MMP-2和MMP-9已被证明与癌细胞的侵袭和转移相关[19-22]。已有研究发现，在三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)中SENP1可调节TNBC的细胞增殖，并通过改变MMP-9的水平来调节细胞侵袭[23]。在前列腺癌中，SENP1可以通过去SUMO化HIF1-α，调节MMP-2和MMP-9的表达，促进骨继发性肿瘤形成[24]。在胰腺癌、神经母细胞瘤及结肠癌中，也发现了SENP1调节MMP-2和MMP-9影响肿瘤转移的现象[9,19,25]。

上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是由上皮细胞转化为间充质细胞的过程，该过程在促进肿瘤细胞转移中起到关键作用。研究发现，SENP1敲除可导致间充质标记物的下调及上皮标记物的上调，在肝癌中，SENP1沉默可抑制肝细胞生长因子诱导的肝癌细胞增殖和迁移，SENP1基因敲除抑制上皮细胞向间充质细胞的转化，增加E-钙粘蛋白和紧密连接蛋白1的表达，降低纤维连接蛋白和N-钙粘蛋白的表达，证明了SENP1可调节肝细胞生长因子诱导的EMT并促进肝癌细胞的侵袭和转移[26]。最近的研究发现，在骨肉瘤细胞中，缺氧条件下敲除SENP1可增加E-钙粘蛋白表达并抑制波形蛋白和N-钙粘蛋白表达，调节EMT过程，抑制细胞侵袭及迁移能力[10]；在前列腺癌中，SENP1的过度表达下调了E-钙粘蛋白，增加了波形蛋白表达，促进了细胞的EMT并促进肿瘤转移[27]；此外，在三阴性乳腺癌中也发现了SENP1参与EMT过程[28]。

SENP1可通过调节MMP-2、MMP-9及EMT过程促进肿瘤细胞的迁移及侵袭，从而促进肿瘤的转移，SENP1可能成为肿瘤转移预防及治疗的靶点。

3 SENP1与肿瘤耐药

目前，肿瘤晚期患者耐药仍然是临床疗效欠佳的重要原因，探寻肿瘤耐药机制至关重要。通过药效团模型数据库和药物基因组学数据分析发现，SENP1可以广泛影响TCGA数据库中癌症类型的抗癌药物敏感性[29]。最近的研究发现，在结肠癌中，SENP1敲除可使伊立替康耐药的人结肠癌LoVo细胞株对伊立替康重新敏感[9]。在骨肉瘤中，SENP1可以提高骨肉瘤干细胞对化疗药物系统HSVtk/GCV的敏感性，从而提高骨肉瘤治疗效果，还可减少化疗药物常规剂量和副作用[30]。在前列腺癌中，SENP1可保护前列腺癌细胞免受多西紫杉醇诱导的细胞凋亡[31]。在肺癌中，SENP1过表达可促进肺癌细胞体内生长和顺铂耐药性[32]，且与非小细胞肺癌患者的放化疗耐药相关[33]。

SENP1的过度表达还可导致肿瘤对紫杉醇、曲美替尼、阿法替尼、吉非替尼、索拉非尼等药物产生耐药性，目前已有部分SENP1抑制剂，使用这些抑制剂可能使耐药的肿瘤细胞对抗癌药物再敏感[29]。

铁死亡是一种依赖于铁离子、活性氧并与脂质过氧化相关的细胞死亡方式，与肿瘤耐药密切相关。本课题组发现SENP1是肺癌细胞铁死亡的重要调控分子，通过调控炎性信号分子A20水平和活性影响铁死亡。A20和细胞铁死亡调控分子ACSL4和SLC7A11具有相互作用，从而确定SENP1/A20/ACSL4-SLC7A11的肺癌细胞铁死亡调控网络。

4 SENP1/c-Myc信号通路

c-Myc作为Myc原癌基因家族成员之一，可对多种基因进行调节，影响细胞的生物过程，如c-Myc可以参与调节细胞增殖与凋亡[12]。在正常细胞中，c-Myc的表达水平受到严格控制，而在恶性肿瘤中往往被解除控制[34]。肿瘤细胞中各因素对c-Myc的调节可影响肿瘤的发展进程。此外，SENP1被发现为c-Myc的关键去SUMO化酶，可积极调节c-Myc的稳定性和活性[35]。

研究发现，在乳腺癌中，SENP1可通过去SUMO化和稳定c-Myc促进乳腺癌发展，敲除SENP1可降低c-Myc水平，抑制细胞增殖和转化[35]。在结直肠癌中，苦瓜苷Ⅰc通过抑制SENP1介导的去SUMO化，下调c-Myc反式激活活性，促进c-Myc蛋白质降解，使c-Myc蛋白水平降低，抑制Myc靶基因表达(包括降低细胞周期蛋白A、细胞周期蛋白E的表达，诱导G0/G1期结肠癌细胞周期阻滞；激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和9、上调抗凋亡蛋白Bcl-2，诱导结肠癌细胞凋亡)，从而抑制c-Myc驱动的肿瘤发生[12]。此外，Smad泛素化调节因子2(Smad ubiquitination regulatory factor2,SMURF2)通过泛素化降解YY1抑制结直肠癌发展，YY1可与SENP1的启动子结合，促进SENP1转录，降低c-Myc的SUMO化水平并上调c-Myc表达，从而促进结直肠癌细胞增殖、迁移和侵袭，抑制其凋亡[36]。

SENP1/c-Myc轴参与肿瘤细胞的增殖、凋亡、能量代谢和各种生物合成途径，影响肿瘤的发生和发展[37]，进一步研究调控SENP1/c-Myc轴的相关因素对肿瘤的治疗起积极作用。

5 微RNA(microRNA,miRNA)与SENP1

外泌体miRNA是一类短非编码单链RNA，参与转录后基因表达调控。miRNA可与mRNA的3′非翻译区(3′UTR)中的互补序列结合，抑制基因表达，进行靶向降解，以阻止靶目标翻译过程[37]。已有证据表明，miRNA在癌症中生物生成途径失调，控制细胞增殖、分化、侵袭、血管生成等过程，从而影响肿瘤的发展[38]。

SENP1目前已被发现可作为miRNA的靶基因受其调控，并影响癌症进展。最近研究发现miR-133a-3p可与SENP1 3′UTR结合，导致SENP1下调和CDK抑制剂上调，促进细胞G1期阻滞，进而抑制结肠癌发展[39]。此外，SENP1 3′UTR中存在miR-198假定结合序列，环状RNA circ_0089153可作为miR-198的内源竞争RNA与其直接结合，使SENP1表达升高，从而促进结直肠癌发展[40]。另外，长链非编码RNA MCM3AP-AS1可以结合miR-193a-5p，上调SENP1表达，从而促进结直肠癌细胞的增殖和转移[41]。

SENP1可受到circ_0089153与miR-198的竞争调节、MCM3AP-AS1/miR-193a-5p轴及miR-133a-3p等多种miRNA及其上下游基因的调控，进一步研究SENP1与miRNA相关的上下游调控机制有助于指导临床肿瘤治疗工作。

6 血浆外源性SENP1与预后

外泌体是一种直径30～150 nm的囊泡，可由肿瘤细胞、淋巴细胞、上皮细胞等多种类型的细胞分泌而来，通过胞吐的方式将脂质、蛋白质、mRNA和miRNA等多种生物释放到细胞外环境中，参与细胞通信[42-45]。

目前有研究对外泌体释放入血浆的SENP1(血浆外源性SENP1)进行了与肿瘤预后相关方面的检测。WANG等[46]和HU等[47]的相关研究均发现黑色素瘤患者血浆外源性SENP1水平高于正常人，且血浆外源性SENP1水平与肿瘤大小、肿瘤位置、肿瘤浸润深度、有无淋巴结转移和TNM分期等有相关性。此外，血浆外源性SENP1水平较高患者的无病生存率和总生存率要比血浆外源性SENP1水平较低患者更差，血浆外源性SENP1作为无病生存率和总生存率的预后生物标志物的表现优于血浆SENP1。

外泌体可介导细胞通信来调节病理生理过程，在癌症进展中发挥重要作用，可能作为癌症诊断及预后的生物标志物[45，48]。血浆外源性SENP1在骨肉瘤、黑色素瘤中作为检测无病生存率及总生存率生物标志物的有效性已被证明，其水平可能成为骨肉瘤、黑色素瘤甚至其他疾病的潜在预后预测因子，为肿瘤的诊断及预后提供新思路。

7 总结与展望

众多研究表明，SENP1在肿瘤组织高表达并参与肿瘤的发生、发展。SENP1介导的蛋白SUMO化修饰参与调节多种信号蛋白活性，影响低氧诱导因子的稳态、淋巴细胞发育、血管新生、线粒体代谢、EMT及肿瘤干细胞特性维持和耐药等广泛的病理生理过程。SENP1可受多种miRNA调节，血浆中SENP1可能成为肿瘤辅助诊断的生物标志物。SENP1的异常表达与患者生存率的降低密切相关，并与抗肿瘤药物的敏感性和耐药性密切相关，也可作为肿瘤预后的指标分子。另外，伴随着靶向抑制技术的发展，包括目前已有美国食品药品监督管理局批准的有效药物和针对SENP1及其靶分子的抑制剂进入临床，可能部分克服肿瘤细胞耐药问题，从而提高临床疗效[29，49]。总体上SENP1对肿瘤的靶向治疗提供了新的靶点，深入SENP1调控肿瘤细胞生物学特性及机制研究将极大提高肿瘤精准诊断和靶向治疗水平。